Psychedelica bevorderen structurele en functionele neurale plasticiteit
Atrofie van neuronen in de prefrontale cortex (PFC) speelt een belangrijke rol bij depressie en gerelateerde stoornissen. Het vermogen om de structuur en functie van de PFC te bevorderen, ondersteunt mogelijk de snelle antidepressieve eigenschappen van ketamine. Een studie rapporteert dat serotonerge psychedelica vergelijkbare neuritogenese en spinogenese bevorderen als ketamine, zowel in vitro als in vivo. Deze veranderingen in neuronale structuur gaan gepaard met een toename van synapsen, gemeten met fluorescentiemicroscopie en elektrofysiologie. De psychedelica stimuleren de TrkB-, mTOR- en 5-HT2A-signaalpaden en kunnen daarmee de klinische effectiviteit verklaren. Dit benadrukt het therapeutische potentieel van psychedelica voor depressie en gerelateerde stoornissen.
Bron: Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity - PMC (nih.gov) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082376/
Ly et al. tonen aan dat psychedelische verbindingen zoals LSD, DMT en DOI de complexiteit van dendritische bomen vergroten, de groei van dendritische stekels bevorderen en synapsvorming stimuleren, vergelijkbaar met ketamine. Dit benadrukt het potentieel van psychedelica voor de behandeling van depressie en gerelateerde stoornissen.
Neuropsychiatrische aandoeningen zoals stemmings- en angststoornissen zijn belangrijke oorzaken van arbeidsongeschiktheid en leggen een grote economische last op de maatschappij. Een aanzienlijk aantal patiënten reageert niet op huidige antidepressiva, en zelfs bij responders duurt het vaak weken voordat effecten optreden. Depressie, PTSS en verslaving delen neurale circuits en hebben hoge comorbiditeit. Bewijs suggereert dat neuronale atrofie in de PFC een rol speelt bij deze stoornissen en kan worden tegengegaan door verbindingen die neurale plasticiteit bevorderen. Ketamine toont veelbelovende resultaten en revitaliseert de moleculaire psychiatrie.
Ketamine heeft opmerkelijke klinische potentie als snelwerkend antidepressivum, zelfs bij resistentie. Het is effectief gebleken bij PTSS en verslaving. Diermodellen tonen aan dat ketamine de groei van dendritische uitlopers bevordert en synaptische responsen versterkt.
Serotonerge psychedelica en entactogenen hebben, net als ketamine, snelle en langdurige antidepressieve en angstverminderende effecten aangetoond in de kliniek na een enkele dosis, zelfs bij patiënten die resistent zijn voor andere behandelingen. In de afgelopen 30 jaar zijn talrijke klinische onderzoeken uitgevoerd naar de therapeutische effecten van deze medicijnen, waarbij 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA) recentelijk de status van "doorbraaktherapie" heeft gekregen van de Food and Drug Administration voor de behandeling van PTSS. Ondanks hun veelbelovende eigenschappen op het gebied van antidepressie, angst en verslavingsbestrijding, blijft het therapeutisch werkingsmechanisme van serotonerge psychedelica en entactogenen slecht begrepen, en zorgen over veiligheid hebben hun klinische bruikbaarheid ernstig beperkt.
Serotonerge psychedelica en entactogenen lijken therapeutische effecten te hebben door het bevorderen van structurele en functionele plasticiteit in corticale neuronen. Deze verbindingen, afkomstig uit verschillende chemische klassen (bijv. amfetamine, tryptamine en ergoline), vertonen plasticiteit bevorderende eigenschappen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die van ketamine. Ze stimuleren structurele plasticiteit door de mTOR-route te activeren, vergelijkbaar met ketamine. De auteurs introduceren de term "psychoplastogen" om verbindingen te classificeren die in staat zijn geïnduceerde plasticiteit te bevorderen. Dit werk suggereert dat psychoplastogenen met het vermogen om plasticiteit in de prefrontale cortex te bevorderen mogelijk waarde hebben als snelwerkende antidepressiva en anxiolytica, ook bij resistentie tegen behandeling, en dat het gebruik van klassieke psychedelica als leidende structuren kan helpen bij het identificeren van veiligere alternatieven.
Bij een experiment waarbij gekweekte corticale neuronen werden behandeld met verschillende psychedelica uit diverse structurele klassen, werd waargenomen dat deze verbindingen de complexiteit van dendritische vertakkingen vergrootten, vergelijkbaar met ketamine. De toename in complexiteit van dendritische vertakkingen werd gemeten aan de hand van het gebied onder de curve van de Sholl-plots en het maximale aantal kruisingen. Psychedelica hadden een beperkt effect op het aantal primaire dendrieten en veranderden de lengte van de langste dendriet niet.
Bijna alle geteste psychedelische verbindingen waren in staat om krachtig neuritogenese te bevorderen, waarbij vergelijkbare effecten werden geproduceerd door tryptamines (N,N-dimethyltryptamine [DMT] en psilocine), amfetamines (2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine [DOI] en MDMA), en ergolines (lysergic acid diethylamide [LSD]). Serotonine en D-amfetamine hadden minimale tot geen effecten op neuritogenese, wat aangeeft dat dit fenotype van neurite-uitgroei specifiek wordt geïnduceerd door selectieve verbindingen.
Een experiment werd uitgevoerd om de relatieve sterkte en effectiviteit van hallucinogenen en entactogenen te onderzoeken bij het bevorderen van neurite-uitgroei. Dit omvatte een dosis-responsstudie met 8 punten, waarbij 100% en 0% effectiviteit werden gedefinieerd als het maximale aantal kruisingen veroorzaakt door ketamine (10 μM) en het voertuig (0,1% DMSO), respectievelijk. De concentratie van 10 μM ketamine werd gekozen als bovengrens omdat deze concentratie wordt bereikt in de hersenen na intraperitoneale toediening van een antidepressieve dosis bij ratten. Voor consistentie werd dezelfde concentratie gebruikt bij het testen van de effecten van psychedelica en entactogenen, met uitzondering van DMT. Bij DMT werd een maximale concentratie van 90 μM gebruikt om de hersenconcentratie van DMT bij ratten na een antidepressieve dosis beter na te bootsen. In deze neuritogenese-assay was de halve maximale effectieve concentratie (EC50) van ketamine 132 nM. Tot hun verrassing vertoonden de meeste psychedelica en entactogenen die ze testten aanzienlijk meer potentie dan ketamine, waarbij LSD bijzonder krachtig was (EC50 = 0,409 nM). In feite vertoonde LSD activiteit over 8 ordes van grootte tot in het lage picomolaire bereik.
Een ander experiment toonde aan dat de anti-verslavende alkaloïde ibogaïne het enige geteste psychedelische middel was dat absoluut geen effect had. Dit was verrassend omdat werd vermoed dat de langdurige anti-verslavende eigenschappen van ibogaïne het gevolg zouden kunnen zijn van de psychoplastogene eigenschappen ervan. Eerdere studies hebben aangetoond dat ibogaïne de expressie van gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF) verhoogt, wat cruciaal is voor de anti-verslavende werking van ibogaïne. Omdat rapporten suggereren dat noribogaïne, een metaboliet van ibogaïne, het actieve bestanddeel in vivo zou kunnen zijn, testten ze de capaciteit ervan om neuritogenese in gekweekte corticale neuronen te bevorderen. Noribogaïne bevorderde aanzienlijk de complexiteit van dendritische arbor met een EC50-waarde vergelijkbaar met ketamine, wat suggereert dat het mogelijk het actieve bestanddeel in vivo is.
In verdere experimenten werd onderzocht hoe klassieke psychedelica in vivo de neuritogenese beïnvloeden. Ze begonnen met het behandelen van Drosophila larven met LSD en DOI tijdens het eerste larvale stadium. Zoals waargenomen in gekweekte corticale neuronen van knaagdieren, verhoogden zowel LSD als DOI significant de vertakking van dendrieten van klasse I sensorische neuronen; echter, ze verhoogden niet de totale lengte van de dendritische arbor. Gezien de opvallende effecten van psychedelica op onvolwassen neuronen, werd verondersteld dat ze de neuroontwikkeling zouden kunnen beïnvloeden. Om dit te testen, behandelden ze zebrafish embryo's chronisch met verbindingen en observeerden ze geen verschillen in hoofdgrootte tussen de behandelingsgroepen, noch detecteerden ze statistisch significante verschillen in activiteitsniveaus.
In experimenten werd onderzocht hoe psychedelica de spinogenese beïnvloeden, naast dendritische atrofie, wat een kenmerk is van depressie en andere neuropsychiatrische stoornissen. Volwassen ratten corticale culturen werden gedurende 24 uur behandeld met DOI, DMT en LSD, representatieve verbindingen uit respectievelijk de amfetamine, tryptamine en ergoline klassen van psychedelica. Alle drie de verbindingen verhoogden het aantal dendritische stekels per eenheidslengte, gemeten met superresolutie gestructureerde verlichtingsmicroscopie (SIM), waarbij LSD het aantal stekels per 10 μm bijna verdubbelde. Bovendien veroorzaakte de behandeling een verschuiving in stekel-morfologie, waarbij onrijpe (dunne en filopodium) stekels de voorkeur kregen boven meer volwassen (paddenstoel) stekeltypes. De behandeling bevorderde synaptogenese door de dichtheid van synapsen te verhogen, maar niet de grootte ervan. Dit werd aangetoond door de colocalisatie van pre- en postsynaptische markers na behandeling, waarbij psychedelica de dichtheid van VGLUT1-puncta verhoogden, maar niet die van PSD-95-puncta na toediening van de verbindingen.
Een ander experiment onderzocht de effecten van een enkele intraperitoneale dosis DMT op spinogenese in de prefrontale cortex (PFC) van volwassen ratten met behulp van Golgi-Cox-kleuring. Ze kozen ervoor om een dosis van 10 mg/kg DMT toe te dienen om drie redenen. Ten eerste suggereerden alle beschikbare gegevens dat deze dosis hallucinogene effecten zou veroorzaken bij ratten met minimale veiligheidsrisico's. Ten tweede hebben ze eerder aangetoond dat een dosis van 10 mg/kg DMT positieve effecten produceert in ratten-gedragstests die relevant zijn voor depressie en PTSS. Ten slotte wilden ze de effecten van DMT rechtstreeks vergelijken met die van ketamine, waarbij eerder onderzoek had aangetoond dat een dosis van 10 mg/kg ketamine een aanzienlijke toename van de dendritische stekeldichtheid in de PFC van ratten veroorzaakte. Ze observeerden een significante toename van de dichtheid van dendritische stekels op corticale piramidecellen 24 uur na dosering met DMT. Deze effecten waren vergelijkbaar met die van ketamine bij dezelfde dosis. Belangrijk is dat deze toename in dendritische stekeldichtheid na DMT-behandeling gepaard ging met functionele effecten. Ex vivo opnames van snijplaten toonden aan dat zowel de frequentie als de amplitude van spontane excitatoire postsynaptische stromen (EPSC's) toenamen na behandeling met DMT. Interessant is dat zowel de doseringen van 10 mg/kg als 1 mg/kg vergelijkbare reacties veroorzaakten, ondanks het feit dat ze voorspeld werden hallucinogeen en subhallucinogeen te zijn.
De resultaten bevestigen dat de structurele en functionele veranderingen die door DMT worden veroorzaakt, urenlang aanhouden nadat het compound uit het lichaam is verdwenen, ondanks de buitengewoon korte halfwaardetijd van DMT (~15 minuten). Bovendien tonen ze aan dat DMT vergelijkbare functionele effecten heeft op piramidale neuronen in de PFC als ketamine. Aangezien de PFC een cruciale hersenregio is voor extinctie-leren en zowel ketamine als DMT angstextinctie lijken te vergemakkelijken, suggereren deze resultaten een verband tussen de plasticiteitsbevorderende en gedragsmatige effecten van deze geneesmiddelen. Aangezien angstextinctie kan worden verbeterd door de niveaus van hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF) in de PFC te verhogen, en de gedragsmatige effecten van ketamine afhankelijk zijn gebleken van BDNF-signalering, wilden de onderzoekers vervolgens de rol van BDNF-signalering in de plasticiteitsbevorderende effecten van klassieke psychedelica bepalen.
Onderzoekers wilden vaststellen of de 5-HT2A-receptor een rol speelde bij de plasticiteitsbevorderende effecten van DOI, DMT en LSD, aangezien deze receptor voornamelijk verantwoordelijk is voor de hallucinogene effecten van klassieke psychedelica. Bovendien correleren de psychoplastogene potenties van deze en gerelateerde verbindingen goed met hun affiniteit voor de 5-HT2A-receptor (Figuur S3), waarbij een hogere 5-HT2A-bindingsaffiniteit over het algemeen krachtigere psychoplastogene effecten voorspelt. Controle-experimenten toonden aan dat 5-HT2A-receptoren tot expressie werden gebracht op gekweekte rattenhersencellen, zowel op 6 dagen na in vitro (DIV6) als op DIV19 (Figuur 6A). Vervolgens ontdekten ze dat gelijktijdige behandeling met ketanserine, een selectieve 5-HT2A-antagonist, het vermogen van DMT, LSD en DOI om zowel neuritogenese als spinogenese te bevorderen volledig tenietdeed (Figuur 6B–6F). Ketanserine kon ook de effecten blokkeren van psilocine, evenals de niet-klassieke psychedelische noribogaine en het entactogeen MDMA (Figuur 6G).
De concentratie-responscurven van de meeste psychoplastogenen weken af van een helling van 1,0 (Figuur S3), wat wijst op polyfarmacologie. Omdat psychedelica relatief hoge affiniteiten hebben voor 5-HT2A-receptoren, is het waarschijnlijk dat de effecten van psychedelica voornamelijk worden gemedieerd door 5-HT2A-receptoren bij lage concentraties en worden gemoduleerd door andere doelen bij hoge concentraties. Interessant genoeg vertoonde de concentratie-responscurve van DMT als enige een helling groter dan 1,0, wat wijst op enige vorm van cooperativiteit.