Diensten
Coach
Consult
Lezing
Media
Blog
LSD Media
Over Joet
Contact
Diensten
Coach
Consult
Lezing
Media
Blog
LSD Media
Over Joet
Contact

Cannabis Sativa

Neurologische therapieën zijn belemmerd door hun onvermogen om verder te gaan dan symptomatische behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen naar daadwerkelijke verlichting, stopzetting of omkering van de bijbehorende pathologische processen. Hoewel op cannabis gebaseerde geneesmiddelen veiligheid, werkzaamheid en consistentie hebben aangetoond die voldoende zijn voor regelgevende goedkeuring bij spasticiteit bij multiple sclerose (MS), en bij het Dravet- en Lennox-Gastaut-syndroom (LGS), blijven veel therapeutische uitdagingen bestaan. Deze review zal de intrigerende belofte onderzoeken die recente ontdekkingen over op cannabis gebaseerde geneesmiddelen bieden voor neurologische therapieën door de neutrale fytocannabinoïden tetrahydrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), hun zure voorlopers, tetrahydrocannabinolic acid (THCA) en cannabidiolic acid (CBDA), en cannabis terpenoïden te incorporeren in de vermeende behandeling van vijf syndromen, momenteel gelabeld als weerbarstig tegen therapeutisch succes, en waar verbeterde farmacologische interventie nodig is: onbehandelbare epilepsie, hersentumoren, de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Alzheimer (AD) en traumatisch hersenletsel (TBI)/chronische traumatische encefalopathie (CTE). Huidige basiswetenschappelijke en klinische onderzoeken ondersteunen de veiligheid en werkzaamheid van dergelijke interventies bij de behandeling van deze momenteel onbehandelbare aandoeningen, die in sommige gevallen pathologische processen delen, en de plausibiliteit van interventies die endocannabinoïde mechanismen benutten, ofwel via directe activiteit op CB1 en CB2 (tetrahydrocannabinol, THC, caryophyllene), peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ; THCA), 5-HT1A (CBD, CBDA) of zelfs voedingsbenaderingen met gebruik van prebiotica en probiotica. De inherente polyfarmaceutische eigenschappen van cannabisplanten bieden duidelijke voordelen ten opzichte van het huidige eenzijdige farmaceutische model en voorspellen een revolutie in de neurologische behandeling, waarbij effectieve interventies en zelfs preventieve behandeling een nieuwe realiteit worden.


Trefwoorden: cannabis, pijn, hersentumor, epilepsie, ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, traumatisch hersenletsel, microbioom


Inleiding

Cannabis verscheen aan de horizon van de westerse geneeskunde na de introductie ervan door William O'Shaughnessy in 1838 (O'Shaughnessy, 1838–1840; Russo, 2017b), die opmerkelijke successen beschreef bij de behandeling van epilepsie, reumatische pijnen, en zelfs universeel fatale tetanus met het "nieuwe" medicijn. Cannabis, of "Indiase hennep", werd snel overgenomen door Europese artsen die de voordelen ervan bij migraine opmerkten, zoals beschreven door Clendinning in Engeland (Clendinning, 1843; Russo, 2001), en bij neuropathische pijn, waaronder trigeminusneuralgie, zoals beschreven door Donovan in Ierland (Donovan, 1845; Russo, 2017b). Deze ontwikkelingen zijn niet onopgemerkt gebleven bij de grootheden van de neurologie aan beide zijden van de Atlantische Oceaan, die ook het gebruik ervan hebben aangenomen voor deze indicaties: Silas Weir Mitchell, Seguin, Gowers en Osler (Mitchell, 1874; Seguin, 1877; Gowers, 1888; Osler en McCrae, 1915). Hoewel medicinale cannabis een periode van obscuriteit en stilte heeft doorgemaakt, voornamelijk toe te schrijven aan kwaliteitscontroleproblemen en politieke obstakels, ondersteunen moderne gegevens over migraine (Russo, 2004, 2016b; Rhyne et al., 2016) en neuropathische pijn, zowel centraal als perifeer, het algemene gebruik door getroffen patiënten (Rog et al., 2005; Nurmikko et al., 2007; Russo en Hohmann, 2013; Serpell et al., 2014), bovendien ondersteund door de National Academies of Science, Engineering and Medicine (National Academies of Sciences Engineering and Medicine (VS). Commissie voor de gezondheidseffecten van marihuana: een overzicht van bewijs en onderzoeksagenda, 2017).

Het is al enige tijd bekend dat spiertonus op centraal niveau wordt gemedieerd door het endocannabinoïdesysteem (Baker et al., 2003), maar enkele extra jaren waren nodig om dit "aspirine van de 21e eeuw" door Fase I–III Gerandomiseerde Klinische Proeven (RCT's; Novotna et al., 2011) en post-marketing beoordeling te brengen om de veiligheid, werkzaamheid en consistentie ervan aan te tonen (Rekand, 2014; Fife et al., 2015; Maccarrone et al., 2017). Die voorbereiding, nabiximols (US Adopted Name; Sativex®), heeft momenteel goedkeuring van regelgevende instanties in 30 landen voor spasticiteit geassocieerd met multiple sclerose (MS), en in Canada voor centrale neuropathische pijn bij MS (Rog et al., 2005), en voor opioïde-resistente kankerpijn (Johnson et al., 2010). Recente enquêtes tonen gebruikscijfers voor cannabis van 20%–60% onder MS-patiënten aan (Rudroff en Honce, 2017). Een eerdere poging om neuroprotectie aan te tonen bij hoofdletsel na intraveneuze toediening van enkele doses van het niet-bedwelmende cannabinoïde-analoog, dexanabinol, mislukte (Maas et al., 2006), maar hoop blijft bestaan voor andere preparaten bij beroerte en andere hersenletsels (Latorre en Schmidt, 2015; Russo, 2015; Pacher et al., 2018). Tabel Table11 geeft de huidige status weer van op cannabis gebaseerde geneesmiddelen bij neurologische aandoeningen die hier niet uitgebreid worden besproken, waaronder slaapstoornissen (Russo et al., 2007; Babson et al., 2017), glaucoom (Merritt et al., 1980), lagere urinewegsymptomen (LUTS; Brady et al., 2004; Kavia et al., 2010), sociale angst (Bergamaschi et al., 2011), het syndroom van Tourette (Müller-Vahl et al., 2002, 2003) en schizofrenie (Leweke et al., 2012; McGuire et al., 2018). Dit perspectiefartikel zal zich eerder richten op verschillende neurologische syndromen die elkaar overlappen in hun pathofysiologie of nog niet voldoende aandacht hebben gekregen in klinische onderzoeken naar op cannabis gebaseerde geneesmiddelen.

 

Tabel 1

Neurologische aandoeningen waarvoor op cannabis gebaseerde behandelingen zijn toegepast (herzien, opnieuw opgemaakt en aangevuld vanuit MacCallum en Russo, 2018).

AandoeningVoorbereidingBewijsniveauType bewijs
Multiple sclerose (MS) spasticiteitNabiximolsOvertuigendFase III RCT's, Regulerende goedkeuring
Epilepsie (Dravet en Lennox-Gastaut syndromen)Cannabidiol (Epidiolex®)OvertuigendFase III RCT's, Regulerende goedkeuring
Chronische pijnTHC, nabiximolsAanzienlijkFase II RCT's
Schizofrenie, positieve en negatieve symptomenCBDAanzienlijkFase II RCT's
Slaapstoornis als gevolg van neurologische symptomenTHC, nabilone, nabiximolsGemiddeldFase II–III RCT's
GlaucoomTHC, cannabisGemiddeldFase II RCT's
Lagere urinewegsymptomen (LUTS) bij MSNabiximolsGemiddeldFase II RCT's
Syndroom van TouretteTHC, cannabisGemiddeldFase II RCT's, observationele studies
Dementie met agitatieTHC, cannabisBeperktObservatiestudies
Symptomen van de ziekte van ParkinsonTHC, CBD, cannabisBeperktObservatiestudies
Posttraumatische stressstoornisCannabisBeperktObservatiestudies
Sociale angstCBDBeperktFase II RCT, observationele studies

Deze auteur heeft eerder de pathofysiologie van migraine (Sarchielli et al., 2007), posttraumatische stress (Hill et al., 2013), de ziekte van Parkinson (PD; Pisani et al., 2005) en andere aandoeningen behandeld als vermeende klinische endocannabinoïde-deficiëntiestoornissen waarbij verstoringen in endocannabinoïde-tonus objectief zijn aangetoond (Russo, 2004, 2016b).

Verschillende synthetische vetzuuramidehydrolase (FAAH)-remmers zijn onderzocht voor neurologische therapieën (Nozaki et al., 2015), maar geen daarvan is gevorderd naar fase III klinische proeven. Dit lijkt een werkingsmechanisme te zijn dat blijkbaar wordt gedeeld met cannabidiol (Bisogno et al., 2001).


Cannabis en Epilepsie

Na de opheldering van de fyto-cannabinoïde structuren in de jaren 1960 werd hun farmacologie langzaam onthuld (besproken door Cascio en Pertwee, 2014; Pertwee en Cascio, 2014; Russo en Marcu, 2017; Figuur Figuur 1).1). Diverse componenten werden getest op anticonvulsieve activiteiten, met bevindingen van ED50 bij muizen van 80 mg/kg voor tetrahydrocannabinol (THC), 120 mg/kg voor cannabidiol (CBD) en 200 mg/kg voor tetrahydrocannabinolzuur A (THCA-A), het carbonzuurvoorloper van THC dat wordt aangetroffen in rauwe cannabisbloemen (Karler en Turkanis, 1979). Hoewel de dosisrespons is getest, is het onduidelijk of zeer lage doses zijn beoordeeld en gezien de bifasische neigingen van cannabinoïden is het mogelijk dat positieve effecten van lagere doses onopgemerkt zijn gebleven. CBD werd beschouwd als een uitstekende kandidaat voor ontwikkeling op basis van het ontbreken van ongewenste psychoactieve gevolgen. Er werd echter weinig werk verricht totdat er in de daaropvolgende decennia een reeks kleine menselijke onderzoeken in Brazilië werd uitgevoerd (besproken door Russo, 2017a).


Figuur 1

De farmacologie van fyto-cannabinoïden die relevant zijn voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen (moleculaire structuren getekend door ER met ACD/ChemSketch 2015.2.5).

Vervolgonderzoek toonde aan dat de drempel voor aanvallen wordt gemedieerd door het endocannabinoïdesysteem (Wallace et al., 2003), en dat THC een 100% vermindering van aanvallen veroorzaakte, terwijl fenobarbital en difenylhydantoïne dat niet deden. Bovendien toonden dierstudies zowel acute toenames in endocannabinoïdeproductie als een langdurige upregulatie van CB1-productie als schijnbare compensatoire effecten tegen glutamaat-excitotoxiciteit, en dat het anticonvulsieve effect aanwezig was op sub-sederende niveaus.

Sporadische meldingen van succesvol gebruik van THC bij aanvallen geassocieerd met ernstige neurologische aandoeningen bij kinderen in Duitsland volgden (Lorenz, 2004; Gottschling, 2011), maar de belangstelling keerde terug naar CBD vanwege sterke anticonvulsieve resultaten in laboratoriumonderzoek (Jones et al., 2010), wat rechtstreeks leidde tot een ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen. Het grote publiek werd al snel op de hoogte gebracht van deze ontwikkelingen, met de promotie van het concept door Project CBD1 en publiciteit in verband met het geval van Charlotte Figi en aanzienlijke verbetering van aanvallen geassocieerd met het Dravet-syndroom, zoals getoond in de documentaire Weeds op Cable News Network (Maa en Figi, 2014). Positieve enquêteresultaten (Porter en Jacobson, 2013) werden echter getemperd door studies die wijzen op sterke waarnemingsbias bij het melden van de frequentie van aanvallen door ouders: responspercentages voor gezinnen die naar de staat Colorado verhuisden voor cannabidiolbehandeling waren 47% versus slechts 22% voor degenen die er al woonden, en waren drie keer zo hoog voor degenen die een respons van >50% meldden (Press et al., 2015). Zorgvuldigere observationele studies met een gestandaardiseerd oraal cannabidiol-extract zonder THC (Epidiolex®) leverden overtuigender resultaten op (Devinsky et al., 2016), met een mediane afname van 55% van aanvallen bij patiënten met het Dravet-syndroom en het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS) bij hoge doses. Subsequentie resultaten van fase III bij het Dravet-syndroom bij CBD 20 mg/kg/d toonden sterke statistische significantie aan in frequentie van aanvallen en Verandering van de zorgverlener in de Global Impression of Change (Devinsky et al., 2017). Meer recente studies hebben het bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van de bereiding in beide aandoeningen versterkt (Devinsky et al., 2018; Thiele et al., 2018). Als gevolg hiervan kreeg het in juni 2018 goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Interessant genoeg leken uitgebreide observaties van andere behandelaars (Russo et al., 2015) te wijzen op vergelijkbare therapeutische successen met veel lagere doses CBD wanneer ze werden gebruikt in op cannabis gebaseerde preparaten met kleine gelijktijdige hoeveelheden THC, THCA en linalool, een terpenoïde component van cannabis (Russo, 2017a; Sulak et al., 2017; Pamplona et al., 2018). Selectieve cannabisveredeling via Mendeliaanse technieken verhoogt de mogelijkheid om chemovars te produceren met meerdere anticonvulsieve componenten die synergistische voordelen kunnen opleveren (Lewis et al., 2018). THCA is een intrigerende kwestie, waarover discussie bestaat of het CB1-activiteit herbergt, of eerder te wijten is aan spontane decarboxylatie naar THC (McPartland et al., 2017; Figuur Figuur 1).1). Ook werd onlangs gemeld dat cannabidiolzuur (CBDA) anticonvulsieve activiteit vertoonde (Bonni Goldstein, persoonlijke communicatie), mogelijk toe te schrijven aan zijn serotonerge activiteit (Bagdy et al., 2007), aangezien CBDA een affiniteit vertoont die 100 keer groter is voor de 5-HT1A-receptor (Bolognini et al., 2013) in vergelijking met CBD (Russo et al., 2005).


Cannabis en Hersentumoren

Er is sterk wetenschappelijk bewijs van cytotoxisch voordeel van fyto-cannabinoïden sinds 1975 (Munson et al., 1975) en benadrukt drie decennia later (Ligresti et al., 2006), maar het historische record suggereert het oude gebruik door Egyptische Kopten (THC en/of THCA; Reymond, 1976; Russo, 2007) met soortgelijke claims door Renaissance-kruidkundigen in Europa (CBD en/of CBDA; Russo, 2007). Hersentumoren zijn onderwerp van een uitstekend recent overzicht (Dumitru et al., 2018). Om het beschikbare onderzoek samen te vatten, werd specifieke pro-apoptotische activiteit van THC gemeld in C6-glioom (Sánchez et al., 1998), en krimp van in situ menselijke glioomceltumoren werd waargenomen met CBD (Massi et al., 2004). Intratumorale toediening van THC bij glioblastoma multiforme (GBM) resulteerde in een lichte levensverlenging boven verwachting bij negen menselijke patiënten (Guzmán et al., 2006). Casusrapporten uit Canada documenteerden totale regressie van restanten bij twee pilocytaire astrocytomata bij kinderen na het roken van cannabis (Foroughi et al., 2011). Zorgvuldige laboratoriumanalyse heeft synergistische voordelen van combinaties van THC, CBD en standaard chemotherapie met temozolomide op glioom vastgesteld (Torres et al., 2011). Klinische toepassing van het concept is online gemeld in een gerandomiseerde gecontroleerde fase II-studie (RCT) van 21 patiënten met recidiverend GBM op temozolomide plus nabiximols tot 12 sprays per dag (32,4 mg THC plus 30 mg CBD plus terpenoïden) vs. placebo met een overleving van 83% na 1 jaar vs. 53% bij controles (p = 0,042) en overleving van meer dan 550 dagen vs. 369 voor controles, en slechts twee terugtrekkingen in elke groep vanwege bijwerkingen (AE's)2.

Zulke bemoedigende resultaten worden aangevuld met een recent rapport dat THCA een agonist is van de peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor-gamma (PPARγ) ( IC50 = 470 nM, Ki = 209 nM) > CBGA (517,7 nM) en ≫ dan CBDA, CBD of THC (Nadal et al., 2017). THCA verbeterde de neuronale vitaliteit in een diermodel van de ziekte van Huntington (HD) en verminderde neurodegeneratie in de striaat (geblokkeerd door PPARγ-antagonist) en het werd voorgesteld als een therapeutisch middel bij HD. Deze bevinding heeft echter veel grotere implicaties en kan claims van therapeutische werkzaamheid verklaren bij epilepsie zoals hierboven opgemerkt (Sun et al., 2008), evenals bij tumoren, en misschien zelfs bij ernstige depressie (Colle et al., 2017a,b). In tegenstelling tot andere neutrale cannabinoïden en terpenoïden, wordt gemeld dat THCA de bloed-hersenbarrière (BBB) niet overschrijdt, maar als dat waar is, is dat belemmering mogelijk niet van toepassing in het kader van chronische epilepsie (Oby en Janigro, 2006), of bij hersentumoren waarin die barrière is aangetast.

Zoals besproken (Elrod en Sun, 2008), zijn PPARs ligand-bindende transcriptiefactoren op de kernmembranen die adipogenese, apoptose en vele andere functies beïnvloeden. PPARγ-stimulatie kan kankercellen doden zonder toxiciteit voor normale cellen, zoals astrocyten, en hun effecten zijn additief met andere cytotoxische middelen. Boterzuur en capsaïcine kunnen natuurlijke liganden zijn. PPARγ is geïdentificeerd in veel kankers, waaronder die van de hersenen, waar het de transcriptie van doelgenen reguleert (Shen et al., 2016), en de activering ervan remt de groei van tumorcellen. Deze auteurs suggereerden dat PPARγ-agonist nuttig kan zijn bij de behandeling van hersentumoren en mogelijk zelfs bij "goedaardige" laesies, zoals meningioma, waarbij pioglitazonactiviteit vertoonde (Gehring et al., 2011; Shen et al., 2016).

Een type II cannabisbereiding, met een gelijke concentratie THC en CBD, waarbij THC, CBD, THCA en zelfs CBDA worden gecombineerd met cytotoxische terpenoïden zoals limoneen, kan dus buitengewoon nuttig blijken te zijn bij kankerbehandeling (Lewis et al., 2018).


Cannabis en de Ziekte van Parkinson (PD)

Al in 1888 merkte Gowers de voordelen op van "Indiase hennep" bij een parkinsoniaanse aandoening (Gowers, 1888; Russo, 2007). Vanwege de dichtheid van cannabinoïdereceptoren in de basale ganglia is PD een gebied van actief onderzoek geweest, maar met gemengde therapeutische resultaten. Een oraal THC:CBD-extract vertoonde geen significante voordelen bij dyskinesie of andere symptomen bij 17 patiënten (Carroll et al., 2004), maar CBD was nuttig bij vijf PD-patiënten met psychose (Zuardi et al., 2009) en 21 patiënten met meer algemene symptomen (Chagas et al., 2014b) en meer specifiek bij slaapstoornissen met snelle oogbeweging bij vier patiënten (Chagas et al., 2014a). Een observationele studie toonde aan dat 22/28 patiënten gerookte cannabis (waarschijnlijk THC-predominant) tolereerden en acute voordelen vertoonden bij beven, stijfheid en bradykinesie (Lotan et al., 2014). Vijf van de negen patiënten die cannabis gebruikten, meldden een grote verbetering, met name op het gebied van stemming en slaap (Finseth et al., 2015).

Een zorgvuldig samengestelde enquête onder 339 Tsjechische patiënten die orale cannabisbladeren gebruikten, meldde significante verlichting van meerdere symptomen (Venderová et al., 2004), met name degenen die de behandeling drie maanden of langer gebruikten, met verbetering van algemene functie (p < 0,001), rusttremor (p < 0,01), bradykinesie (p < 0,01) en stijfheid (p < 0,01) met weinig bijwerkingen.

Waarbij PD doorgaans wordt toegeschreven aan celverlies in de substantia nigra, is bij chronische gevallen wijdverspreide pathologie de norm. Net als bij de ziekte van Alzheimer (AD) ontwikkelen tau-eiwitten, die de assemblage van microtubuli, cytoskeletintegriteit en axonaal transport in neuronen reguleren, neurofibrillaire kluwens (Lei et al., 2010). Interessant genoeg verminderde nabiximols dergelijke kluwens bij parkin-nul menselijke tau-expressie muizen, met verbetering van de dopamine-stofwisseling, gliacelfunctie en oxidatieve stress, evenals vermindering van angst en zelfverwonding (Casarejos et al., 2013).


Cannabis en de ziekte van Alzheimer (AD)

Recente overzichten (Aso en Ferrer, 2014; Ahmed et al., 2015) hebben de pathofysiologie van AD mooi samengevat: een neurodegeneratieve ziekte met seniele plaques gevormd door fibrillaire β-amyloïde (Aβ) ontstaan uit de splitsing van het Aβ precursor-eiwit (APP) door β- en γ-secretases en door de aanwezigheid van neurofibrillaire kluwens bestaande uit hypergefosforyleerd en genitreerd tau-eiwit. Het laatste gaat Aβ-neerslag vooraf in sporadische gevallen. Eenmaal begonnen, is achteruitgang onvermijdelijk. Aanvullende pathologie omvat functionele mitochondriale defecten, verhoogde reactieve zuurstofsoorten (ROS) en reactieve stikstofsoorten (RNS), en falen van enzymen betrokken bij energieproductie die op hun beurt zenuwceluitputting veroorzaken. Uiteindelijk falen synapsen en dendritische vertakkingen, met daaropvolgende progressieve neuronale verspilling. Dementie en cognitieve achteruitgang ontwikkelen zich, en geen enkele behandeling stopt het proces. Interventie moet beginnen in een vroeg preklinisch stadium om enige hoop op succes te hebben. Endocannabinoïde functie moduleert de primaire pathologische processen van AD tijdens de stille fase van neurodegeneratie: eiwitmisvouwing, neuro-inflammatie, excitotoxiciteit, mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress. CB2-niveaus nemen toe bij AD, vooral in microglia rond seniele plaques, en de stimulatie ervan stimuleert Aβ-verwijdering door macrofagen.

De epidemiologie van AD is fascinerend (Mayeux en Stern, 2012). Noord-Amerika en West-Europa hebben de hoogste percentages (respectievelijk 6,4% en 5,4% op 60-jarige leeftijd), gevolgd door Latijns-Amerika (4,9%) en China (4%; vertekening door waarnemingsbias versus spiegeling van economische ontwikkeling en Westers dieet?). De prevalentie is lager bij Afrikanen in hun thuisland, in tegenstelling tot hogere percentages in de West-Europese en Amerikaanse diaspora. Hoofdletsel verhoogt de neerslag van Aβ en de expressie van neuronale tau, en diabetes, obesitas, transvetten en hoofdletsel verhogen allemaal het risico op AD. Het Mediterrane dieet (verhoogde enkelvoudig onverzadigde olijfolie en omega-3 uit vis), educatie en lichamelijke activiteit verminderen het risico.

Er is momenteel geen goedgekeurde farmacotherapie voor agitatie bij AD. Veelgebruikte antipsychotica, antidepressiva, anxiolytica en hypnotica worden vaak geassocieerd met verhoogde mortaliteit bij demente patiënten (Kales et al., 2007), met een FDA "Black Box Warning." Vier acetylcholinesterase-remmers zijn goedgekeurd in de VS om het geheugen te verbeteren: galantamine, donepezil, tacrine en rivastigmine. Geen daarvan toont sterk bewijs van werkzaamheid en biedt beperkt voordeel op tijdelijke basis. Diverse NMDA-receptorantagonisten in ontwikkeling hebben zich grotendeels ondoeltreffend getoond bij de voortgang van de ziekte of zijn giftig gebleken. Daarentegen lijkt de behandeling met cannabinoïden zowel veelbelovender als onschuldiger. Zoals gedemonstreerd in 1998 (Hampson et al., 1998), en het onderwerp van het Amerikaanse octrooi US09674028, is CBD een neuroprotectieve antioxidant, krachtiger dan ascorbaat of tocopherol, die werkt op hetzelfde NMDA-doelwit zonder bijbehorende toxiciteit. Vervolgens (Iuvone et al., 2004), remde CBD de vorming van Aβ-plaque, voorkwam ROS-productie en peroxidatie van lipiden in PC12-cellen blootgesteld aan Aβ, beperkte neuronale apoptose door vermindering van caspase 3, en neutraliseerde de toename van intracellulair Ca++ door Aβ. In een in vivo-model (Esposito et al., 2006), was CBD anti-inflammatoir via vermindering van inducible nitric oxide synthase (iNOS) en IL-1β-expressie en afgifte. Het remde ook de hyperfosforylering van tau-eiwit in Aβ-gestimuleerde PC12-neuronen. Later werd aangetoond dat de MOA van CBD selectief leek te worden gemedieerd via PPARγ (Esposito et al., 2011): dosisafhankelijk antagonistisch tegen pro-inflammatoire NO, tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), en IL-1β. Dat effect werd geblokkeerd door GW9662 (PPARγ-antagonist), wat leidde tot vermindering van reactieve gliose via selectieve PPARγ-gerelateerde NFκB-inhibitie. Zowel AEA als CBD bevorderden neurogenese na blootstelling aan Aβ.

Naast de neuroprotectieve antioxidant-effecten (Iuvone et al., 2004), remde THC competitief acetylcholinesterase, verhoogde de niveaus en voorkwam Aβ-aggregatie via binding aan het enzym in een kritieke regio die de amyloïde productie beïnvloedt (Eubanks et al., 2006).

Aan de klinische kant hebben verschillende onderzoeken naar THC bij AD positieve resultaten opgeleverd. In 1997 (Volicer et al., 1997), bij 15 geïnstitutionaliseerde dementiepatiënten die voeding weigerden, leidde een gerandomiseerde cross-over trial van 6 weken met THC (Marinol®) 2,5 mg tweemaal daags tot een verhoogde body mass index (BMI), met verminderde Cohen-Mansfield Agitatie Inventaris (CMAI) scores, verbeterde scores voor negatieve affectie en een opmerkelijk carry-over effect wanneer THC eerst werd toegediend. In 2006 (Walther et al., 2006), liet een open-label studie van 2 weken bij vijf AD- en een vasculaire dementiepatiënt die THC 2,5 mg om 19:00 uur nam, voordelen zien op nachtelijke motorische activiteit, agitatie, eetlust en prikkelbaarheid zonder bijwerkingen. Een studie uit 2015 (van den Elsen et al., 2015) faalde echter: een gerandomiseerde gecontroleerde trial bij 50 demente patiënten met neuropsychiatrische symptomen kreeg 1,5 mg THC versus placebo driemaal daags gedurende 3 weken zonder merkbare voordelen van THC. Het totale gebrek aan bijwerking en gaf zelfs aan de auteurs aan dat de toegediende dosis ontoereikend was en dat hogere doses nodig zouden kunnen zijn.

Initiële proeven met kruidencannabis voor AD zijn sporadisch begonnen, met een meer gerichte inspanning in een verpleeghuis in Californië (Hergenrather, 2017). Patiënten werden behandeld met verschillende preparaten: THC-predominant (2,5–30 mg/dosis), CBD-predominant en THCA, voornamelijk in tincturen en snoepjes. Opvallend voordeel werd gemeld op het gebied van neuroleptische drugsbesparing, verminderde agitatie, verhoogde eetlust, agressie, slaapkwaliteit, objectieve stemming, eisen aan verpleging, zelfverminking en pijnbeheersing.

Op basis van de farmacologie (Russo en Marcu, 2017) kunnen cannabinoïde componenten talrijke voordelen bieden voor doelsymptomen bij deze complexe aandoening:

CategorieStof
AgitatieTHC, CBD, linalool
AngstCBD, THC (lage dosis), linalool
PsychoseCBD
Slapeloosheid/RusteloosheidTHC, linalool
AnorexiaTHC
AgressieTHC, CBD, linalool
DepressieTHC, limoneen, CBD
PijnTHC, CBD
Geheugenalfa-pineen + THC (Russo, 2011; Russo en Marcu, 2017)
NeuroprotectieCBD, THC
Verminderde Aβ-plaquevormingTHC, CBD, THCA

Daarom lijkt een extract van een Type II chemovar van cannabis (THC/CBD) met een voldoende pineenfractie een uitstekende kandidaat te zijn voor klinische onderzoeken (Lewis et al., 2018).


Cannabis en Traumatisch Hersenletsel (TBI)/Chronische Traumatische Encefalopathie (CTE)

De neuroprotectieve antioxidante effecten van de cannabinoïden (Hampson et al., 1998) zijn met name relevant vanwege hun vermogen om "glutamaat-excitotoxiciteit" tegen te gaan, wat leidt tot neuronale ondergang na traumatisch hersenletsel (TBI). Anekdotisch gezien zijn cannabis, met name chemovars die THC en CBD combineren, buitengewoon nuttig gebleken bij de behandeling van symptomen van chronische traumatische encefalopathie (CTE): hoofdpijn, misselijkheid, slapeloosheid, duizeligheid, agitatie, middelenmisbruik en psychotische symptomen. CTE, eerder bekend als dementie pugilistica of "punch-drunk syndrome," heeft veel aandacht getrokken vanwege de schijnbare frequentie onder langdurige spelers van American football, maar ook onder slachtoffers van herhaald hoofdletsel door oorzaken zo divers als andere contactsporten, oorlogvoering en zelfs "heading" in voetbal. Een recente studie (Mez et al., 2017) toonde aan dat 87% van de onderzochte American footballspelers CTE vertoonden met tau-aggregaten in neuronen en astrocyten, neurofibrillaire kluwens in oppervlakkige corticale lagen en hippocampus, α-synucleïne en Aβ-neerslag. Microglia waren vroeg in het beloop aanwezig, waarvan de voorbodes dementie, persoonlijkheidsverandering, woede en aandachtsproblemen omvatten. 96% vertoonde een degeneratief beloop. Tot nu toe is dit beschouwd als een post-mortem pathologische diagnose, maar twee lopende studies ondersteunen de mogelijkheid van pre-mortem identificatie. Het CCL11-eiwit is een chemokine geassocieerd met cognitieve achteruitgang en verhoogt de microgliale productie van ROS en excitotische celdood. CSF-onderzoek bij CTE-patiënten vertoonde verhoogde waarden in vergelijking met controles en AD-patiënten (p = 0,028), en correleerde met jaren van gevoetbald (p = 0,04; Cherry et al., 2017), wat aangeeft dat CCL11 mogelijk een pre-mortem biomarker voor het syndroom is. Bovendien correleerden PET-imaging-bindingsniveaus bij een CTE-patiënt vóór de dood met postmortale tau-neerslag (p = 0,02). De grootste concentratie tau werd waargenomen in parasagittale en paraventriculaire corticale en hersenstamgebieden (Omalu et al., 2018), wat een pre-mortem diagnose en onderscheiding van AD mogelijk maakt. Neuroprotectieve voordelen van fytocannabinoïden, met name CBD, verder hieronder beschreven, bieden ondersteuning voor proeven met deze middelen in posttraumatisch syndroom en CTE-preventie.


Menselijke Voeding, Cannabis, het ECS, "Acne of the Brain" en de "Gut-Skin-Brain Axis"

De menselijke darm herbergt 100 biljoen micro-organismen bij een concentratie van 1012 bacteriën/ml, en overstijgt het menselijk genoom 100 keer (Musso et al., 2010). Dit wordt het microbioom genoemd. Mensen met overgewicht hebben lagere aantallen Bacteroidetes en hogere aantallen Firmicutes. Een recente review (Clarke et al., 2012; Russo, 2016b) ondersteunt de doeltreffendheid van probiotica (aanvullende gunstige melkzuurbacteriën in de darm) bij de behandeling van het prikkelbare darmsyndroom zonder bijwerkingen. Microbiota reguleren de expressie van 5-HT1A, BDNF en NMDA (Sampson et al., 2016), en experimentele transplantatie van het microbioom van Parkinsonpatiënten naar muizen heeft aangetoond dat dit hun motorische tekorten verhoogt, wat de bevinding van een pro-inflammatoire dysbiose (onevenwicht in het microbioom) in die aandoening ondersteunt (Keshavarzian et al., 2015).

Een andere recente review verduidelijkt aanvullende bevindingen die relevant zijn voor de huidige discussie (He and Shi, 2017). De combinatie van prebiotica (voedingsvezels die dienen als voedsel voor bacteriën, beoordeeld door Russo, 2016a), en tekorten in moderne westerse voeding (Calame et al., 2008; Slavin, 2013) en probiotica kan worden aangeduid als "synbiotica." Translocatie van bacteriële fragmenten veroorzaakt "metabolische endotoxemie" van bacteriële lipopolysacchariden (LPS). Probiotica kunnen helpen bij de controle van PPARγ, "de meesterregulator van adipogenese," en TNF-α bij ontsteking. Aanvullend onderzoek ondersteunt dat prebiotische galacto-oligosacchariden (zoals in bonen) TNF-α en interleukineproductie verminderen (He and Shi, 2017). GPR41 en GPR43 zijn weesreceptoren voor korteketenvetzuren (SCFA) die de afgifte van 5-HT en andere factoren kunnen verhogen. Bovendien veranderen prebiotica de microbiota om adipogenese te verminderen en de darmbarrière te stabiliseren. Bovendien correleren CB2-niveaus met de concentraties van Lactobacillus en negatief met potentieel pathogene Clostridium-soorten.

Andere experimenten brengen het microbioom in verband met het endocannabinoïdesysteem (ECS). Een direct effect van de Lactobacillus acidophilus NCFM-stam via orale toediening om CNR2 (gen dat codeert voor het CB2-receptor) mRNA-expressie te induceren boven die van rustende menselijke HT-29 epitheelcellen (p < 0,01) werd aangetoond. Een versterking van het antinociceptieve effect van morfine bij ratten (p < 0,001) werd ook aangetoond, wat werd geremd door toediening van de CB2-antagonist, AM-630 (p < 0,001; Rousseaux et al., 2007). Bovendien veranderde THC de microbiële balans bij obese DIO-muizen, waarbij de ratio Firmicutes:Bacteroidetes werd beïnvloed (p = 0,021). Bovendien voorkwam THC gewichtstoename ondanks een dieet met veel vet (Cluny et al., 2015). Dit verklaart wellicht hoe het stereotype van de "magere hippie" accurater is dan dat van de luie, zwaarlijvige "stoner."

Extra voedingsfactoren zijn onder andere de functie van bittere smaakreceptoren (Tepper et al., 2014), die niet alleen op de tong aanwezig zijn, maar ook in de darm en hypothalamus (Herrera Moro Chao et al., 2016), waarbij interactie met ECS eetlustmechanismen lijkt te spelen.

Dieet is ook een sleutelfactor bij acne vulgaris, waarvan de pathofysiologie en epidemiologie verrassend relevant zijn voor deze discussie. Acne werd gedurende meer dan 30 jaar niet waargenomen in Inuit-populaties die een traditionele levensstijl volgden, maar werd gemeengoed bij overgang naar een Westers dieet en levensstijl (Cordain et al., 2002). Op vergelijkbare wijze werd geen acne waargenomen bij traditionele inheemse bevolkingen in Papoea-Nieuw-Guinea of Paraguay. Geen van beide populaties vertoonde tekenen van insulineresistentie of verhoogde leptinespiegels. De auteur suggereert vervolgens dat de epidemiologie van acne op veel manieren parallel loopt aan die van AD. De relatie wordt relevanter gezien recente bevindingen (Emery et al., 2017) die aantonen dat neuroinflammatie een stimulans is voor de ontwikkeling van AD en wordt getriggerd door infectieuze inslagen. Bovendien vertoonden AD-hersenen 5-10 keer grotere bacteriële belastingen, vooral met Actinobacteria, met name Propionibacterium acnes, een gram-positieve anaërobe bewoner van huid, mond en darm en een pathologisch agens van acne. P. acnes is gekweekt uit AD-hersenen, kan daar groeien en stimuleert fibrillaire vorming van alfa-synucleïne in PD, amyloïde fibrillering in AD, en biofilmvorming, wat tegengewerkt wordt door cannabinoïden en cannabis terpenoïden limoneen, alfa-pineen (Soni et al., 2015; Subramenium et al., 2015; Russo and Marcu, 2017).

Een aanvullende parallel betreft de TRPV4-receptor (Zhang et al., 2013). TRPV4 wordt tot expressie gebracht in cerebrale endotheelcellen waar het Ca++ en influx-acetylcholine-geïnduceerde dilatatie reguleert. Cerebrale hypoperfusie met verminderde vaatverwijding is een pathogenetische factor bij AD. Die functie is aangetast in een muismodel van AD en is gevoelig voor oxidatieve stress door Aβ, wat wordt verlicht door antioxidanten. De auteurs suggereren TRPV4 als een doelwit voor de behandeling van AD.

Cannabidiol, naast zijn ontstekingsremmende en bacteriostatische effecten, is een TRPV4-agonist die werkt als een sebostatisch middel bij acne (Oláh et al., 2014), terwijl cannabis terpenoïden limoneen, linalool krachtig P. acnes remden en bijbehorende TNF-α productie (Kim et al., 2008). Alfa-pineen was ook een krachtige remmer van de bacterie (Raman et al., 1995; beoordeeld door Russo, 2011).

Het belang van deze relaties wordt duidelijk bij pogingen om verschillende draden te integreren (Bowe and Logan, 2011). Mentale gezondheidsstoornissen scores bij acne-patiënten overstijgen verrassend die bij epilepsie en diabetes. Orale probiotica reguleren ontstekingscytokines in de huid. De darmmicrobiota, huidontsteking en psychiatrische symptomen zijn dus verweven in een "darm-hersenen-huidas." De auteur stelt dat door acne geïnduceerde processen ook de pathofysiologie van PD, AD en CTE zouden kunnen beïnvloeden (Figuur (Figuur22).


Figuur 2

Cannabis, het endocannabinoïdesysteem en de darm-hersenen-huidas (diagrammen van hersenen, darm door Mikael Hagstrom, gezicht door Mouagip, allemaal publiek domein).


Toekomstige trends

Velen zijn van mening dat de neurologie voor therapeutische obstakels staat. Het huidige model van farmacotherapie met één doelreceptor heeft zich niet universeel heilzaam bewezen in het licht van complexe neurodegeneratieve ziekten. Er moet eerder heroverweging plaatsvinden van een ouder bewezen model van botanische synergie dat polytherapie in enkele preparaten mogelijk maakt (Russo, 2011; Brodie et al., 2015; Russo and Marcu, 2017; Lewis et al., 2018). Dergelijke benaderingen, in combinatie met voedings- en levensstijlmanagement, kunnen van de neurologie een meer preventieve en therapeutische specialiteit maken, in plaats van alleen diagnostisch, en betere behandeling bieden voor epilepsie, tumoren, AD, PD en TBI/CTE. Voorgestelde strategieën zijn onder andere:


  • Aerobe activiteit (Raichlen et al., 2012; Schenkman et al., 2018)
  • Onderwijs als levensstijl
  • Anti-inflammatoir, prebiotisch en probiotisch dieet met nadruk op verzadigde en enkelvoudig onverzadigde en omega-3-vetzuren, bioflavonoïden (bessen), gefermenteerd voedsel, eiwitten en het minimaliseren van koolhydraten (Fallon and Enig, 1999; Perlmutter and Loberg, 2015)
  • Suppletie met cannabisextracten die THC, CBD, THCA, CBDA, caryophylleen en andere geselecteerde terpenoïden bevatten (Figuur (Figuur1;1; Russo and Marcu, 2017; Lewis et al., 2018).


Legitieme zorgen bestaan rond de psychoactieve gevolgen van THC, maar zoals uitgebreid gedemonstreerd door de nabiximols RCT's en ondersteund door de verzachtende effecten van cannabidiol en cannabis-terpenoïden (Russo, 2011; Russo en Marcu, 2017; Lewis et al., 2018; MacCallum en Russo, 2018), voorspellen op cannabis gebaseerde geneesmiddelen de toekomstige veilige en effectieve behandelingen voor tot nu toe hardnekkige neurologische aandoeningen.


References

  1. Ahmed A., van der Marck M. A., van den Elsen G., Olde Rikkert M. (2015). Cannabinoids in late-onset Alzheimer’s disease. Clin. Pharmacol. Ther. 97, 597–606 97, 597–606. 10.1002/cpt.117 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Aso E., Ferrer I. (2014). Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic. Front. Pharmacol. 5:37. 10.3389/fphar.2014.00037 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Babson K. A., Sottile J., Morabito D. (2017). Cannabis, cannabinoids, and sleep: a review of the literature. Curr. Psychiatry Rep. 19:23. 10.1007/s11920-017-0775-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Bagdy G., Kecskemeti V., Riba P., Jakus R. (2007). Serotonin and epilepsy. J. Neurochem. 100, 857–873. 10.1111/j.1471-4159.2006.04277.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Baker D., Pryce G., Giovannoni G., Thompson A. J. (2003). The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol. 2, 291–298. 10.1016/s1474-4422(03)00381-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Bergamaschi M. M., Queiroz R. H., Chagas M. H., de Oliveira D. C., De Martinis B. S., Kapczinski F., et al.. (2011). Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naive social phobia patients. Neuropsychopharmacology 36, 1219–1226. 10.1038/npp.2011.6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Bisogno T., Hanus L., De Petrocellis L., Tchilibon S., Ponde D. E., Brandi I., et al.. (2001). Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br. J. Pharmacol. 134, 845–852. 10.1038/sj.bjp.0704327 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Bolognini D., Rock E. M., Cluny N. L., Cascio M. G., Limebeer C. L., Duncan M., et al.. (2013). Cannabidiolic acid prevents vomiting in Suncus murinus and nausea-induced behaviour in rats by enhancing 5-HT1A receptor activation. Br. J. Pharmacol. 168, 1456–1470. 10.1111/bph.12043 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Bowe W. P., Logan A. C. (2011). Acne vulgaris, probiotics and the gut-brain-skin axis—back to the future? Gut Pathog. 3:1. 10.1186/1757-4749-3-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Brady C. M., DasGupta R., Dalton C., Wiseman O. J., Berkley K. J., Fowler C. J. (2004). An open-label pilot study of cannabis-based extracts for bladder dysfunction in advanced multiple sclerosis. Mult. Scler. 10, 425–433. 10.1191/1352458504ms1063oa [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Brodie J. S., Di Marzo V., Guy G. W. (2015). Polypharmacology shakes hands with complex aetiopathology. Trends Pharmacol. Sci. 36, 802–821. 10.1016/j.tips.2015.08.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Calame W., Weseler A. R., Viebke C., Flynn C., Siemensma A. D. (2008). Gum arabic establishes prebiotic functionality in healthy human volunteers in a dose-dependent manner. Br. J. Nutr. 100, 1269–1275. 10.1017/S0007114508981447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Carroll C. B., Bain P. G., Teare L., Liu X., Joint C., Wroath C., et al.. (2004). Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study. Neurology 63, 1245–1250. 10.1212/01.wnl.0000140288.48796.8e [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Casarejos M. J., Perucho J., Gomez A., Muñoz M. P., Fernandez-Estevez M., Sagredo O., et al.. (2013). Natural cannabinoids improve dopamine neurotransmission and tau and amyloid pathology in a mouse model of tauopathy. J. Alzheimers Dis. 35, 525–539. 10.3233/jad-130050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Cascio M. G., Pertwee R. G. (2014). “Known pharmacological actions of nine nonpsychotropic phytocannabinoids,” in Handbook of Cannabis, ed. Pertwee R. G. (Oxford: Oxford Unversity Press; ), 137–156. [Google Scholar]
  16. Chagas M. H., Eckeli A. L., Zuardi A. W., Pena-Pereira M. A., Sobreira-Neto M. A., Sobreira E. T., et al.. (2014a). Cannabidiol can improve complex sleep-related behaviours associated with rapid eye movement sleep behaviour disorder in Parkinson’s disease patients: a case series. J. Clin. Pharm. Ther. 39, 564–566. 10.1111/jcpt.12179 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Chagas M. H., Zuardi A. W., Tumas V., Pena-Pereira M. A., Sobreira E. T., Bergamaschi M. M., et al.. (2014b). Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: an exploratory double-blind trial. J. Psychopharmacol. 28, 1088–1098. 10.1177/0269881114550355 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Cherry J. D., Stein T. D., Tripodis Y., Alvarez V. E., Huber B. R., Au R., et al.. (2017). CCL11 is increased in the CNS in chronic traumatic encephalopathy but not in Alzheimer’s disease. PLoS One 12:e0185541. 10.1371/journal.pone.0185541 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Clarke G., Cryan J. F., Dinan T. G., Quigley E. M. (2012). Review article: probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome—focus on lactic acid bacteria. Aliment. Pharmacol. Ther. 35, 403–413. 10.1111/j.1365-2036.2011.04965.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Clendinning J. (1843). Observation on the medicinal properties of Cannabis sativa of India. Med. Chir. Trans. 26, 188–210. 10.1177/095952874302600116 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Cluny N. L., Keenan C. M., Reimer R. A., Le Foll B., Sharkey K. A. (2015). Prevention of diet-induced obesity effects on body weight and gut microbiota in mice treated chronically with Δ9-tetrahydrocannabinol. PLoS One 10:e0144270. 10.1371/journal.pone.0144270 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Colle R., de Larminat D., Rotenberg S., Hozer F., Hardy P., Verstuyft C., et al.. (2017a). Pioglitazone could induce remission in major depression: a meta-analysis. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 13, 9–16. 10.2147/ndt.s121149 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Colle R., de Larminat D., Rotenberg S., Hozer F., Hardy P., Verstuyft C., et al.. (2017b). PPAR-γ agonists for the treatment of major depression: a review. Pharmacopsychiatry 50, 49–55. 10.1055/s-0042-120120 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Cordain L., Lindeberg S., Hurtado M., Hill K., Eaton S. B., Brand-Miller J. (2002). Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch. Dermatol. 138, 1584–1590. 10.1001/archderm.138.12.1584 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Devinsky O., Cross J. H., Laux L., Marsh E., Miller I., Nabbout R., et al.. (2017). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the dravet syndrome. N. Engl. J. Med. 376, 2011–2020. 10.1056/NEJMoa1611618 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Devinsky O., Marsh E., Friedman D., Thiele E., Laux L., Sullivan J., et al.. (2016). Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 15, 270–278. 10.1016/s1474-4422(15)00379-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Devinsky O., Patel A. D., Thiele E. A., Wong M. H., Appleton R., Harden C. L., et al.. (2018). Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology 90, e1204–e1211. 10.1212/wnl.0000000000005254 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Donovan M. (1845). On the physical and medicinal qualities of Indian hemp (Cannabis indica); with observations on the best mode of administration and cases illustrative of its powers. Dubl. J. Med. Sci. 26, 368–402. 10.1007/bf02971741 [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Dumitru C. A., Sandalcioglu I. E., Karsak M. (2018). Cannabinoids in glioblastoma therapy: new applications for old drugs. Front. Mol. Neurosci. 11:159. 10.3389/fnmol.2018.00159 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Elrod H. A., Sun S. Y. (2008). PPARγ and apoptosis in cancer. PPAR Res. 2008:704165. 10.1155/2008/704165 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  31. Emery D. C., Shoemark D. K., Batstone T. E., Waterfall C. M., Coghill J. A., Cerajewska T. L., et al.. (2017). 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer’s post-mortem brain. Front. Aging Neurosci. 9:195. 10.3389/fnagi.2017.00195 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  32. Esposito G., De Filippis D., Maiuri M. C., De Stefano D., Carnuccio R., Iuvone T. (2006). Cannabidiol inhibits inducible nitric oxide synthase protein expression and nitric oxide production in β-amyloid stimulated PC12 neurons through p38 MAP kinase and NF-κB involvement. Neurosci. Lett. 399, 91–95. 10.1016/j.neulet.2006.01.047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  33. Esposito G., Scuderi C., Valenza M., Togna G. I., Latina V., De Filippis D., et al.. (2011). Cannabidiol reduces Aβ-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARγ involvement. PLoS One 6:e28668. 10.1371/journal.pone.0028668 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  34. Eubanks L. M., Rogers C. J., Beuscher A. E., IV., Koob G. F., Olson A. J., Dickerson T. J., et al.. (2006). A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology. Mol. Pharm. 3, 773–777. 10.1021/mp060066m [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Fallon S., Enig M. C. (1999). Nourishing Traditions: The Cookbook That Challenges Politically Correct Nutrtition and the Diet Dictocrats. Washington, DC: New Trends Publishing. [Google Scholar]
  36. Fife T. D., Moawad H., Moschonas C., Shepard K., Hammond N. (2015). Clinical perspectives on medical marijuana (cannabis) for neurologic disorders. Neurol. Clin. Pract. 5, 344–351. 10.1212/cpj.0000000000000162 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  37. Finseth T. A., Hedeman J. L., Brown R. P., II., Johnson K. I., Binder M. S., Kluger B. M. (2015). Self-reported efficacy of cannabis and other complementary medicine modalities by Parkinson’s disease patients in colorado. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2015:874849. 10.1155/2015/874849 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  38. Foroughi M., Hendson G., Sargent M. A., Steinbok P. (2011). Spontaneous regression of septum pellucidum/forniceal pilocytic astrocytomas—possible role of Cannabis inhalation. Childs. Nerv. Syst. 27, 671–679. 10.1007/s00381-011-1410-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Gehring S., Tapia-Pérez J. H., Kirches E., Firsching R., Keilhoff G., Schneider T., et al.. (2011). Cytotoxic effects of statins and thiazolidinediones on meningioma cells. J. Neurooncol. 102, 383–393. 10.1007/s11060-010-0351-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. Gottschling S. (2011). Cannbinoide bei kindern. gute erfahrungen bei schmerzen, spastik und in der onkologie. Ange. Schmerzth. Palliat. 4, 55–57. 10.1007/bf03359593 [CrossRef] [Google Scholar]
  41. Gowers W. R. (1888). A Manual of Diseases of the Nervous System. Philadelphia, PA: P. Blakiston Son & Co. [Google Scholar]
  42. Guzmán M., Duarte M. J., Blázquez C., Ravina J., Rosa M. C., Galve-Roperh I., et al.. (2006). A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer 95, 197–203. 10.1038/sj.bjc.6603236 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  43. Hampson A. J., Grimaldi M., Axelrod J., Wink D. (1998). Cannabidiol and (−)Δ9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 95, 8268–8273. 10.1073/pnas.95.14.8268 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  44. He M., Shi B. (2017). Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: the role of probiotics and prebiotics. Cell Biosci. 7:54. 10.1186/s13578-017-0183-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  45. Hergenrather J. (2017). Cannabis and Dementia. Columbus, OH: Cannabis Expertise. [Google Scholar]
  46. Herrera Moro Chao D., Argmann C., Van Eijk M., Boot R. G., Ottenhoff R., Van Roomen C., et al.. (2016). Impact of obesity on taste receptor expression in extra-oral tissues: emphasis on hypothalamus and brainstem. Sci. Rep. 6:29094. 10.1038/srep29094 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  47. Hill M. N., Bierer L. M., Makotkine I., Golier J. A., Galea S., McEwen B. S., et al.. (2013). Reductions in circulating endocannabinoid levels in individuals with post-traumatic stress disorder following exposure to the World Trade Center attacks. Psychoneuroendocrinology 38, 2952–2961. 10.1016/j.psyneuen.2013.08.004 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  48. Iuvone T., Esposito G., Esposito R., Santamaria R., Di Rosa M., Izzo A. A. (2004). Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on β-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J. Neurochem. 89, 134–141. 10.1111/j.1471-4159.2003.02327.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  49. Johnson J. R., Burnell-Nugent M., Lossignol D., Ganae-Motan E. D., Potts R., Fallon M. T. (2010). Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J. Pain Symptom Manage. 39, 167–179. 10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  50. Jones N. A., Hill A. J., Smith I., Bevan S. A., Williams C. M., Whalley B. J., et al.. (2010). Cannabidiol displays antiepileptiform and antiseizure properties in vitro and in vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 332, 569–577. 10.1124/jpet.109.159145 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  51. Kales H. C., Valenstein M., Kim H. M., McCarthy J. F., Ganoczy D., Cunningham F., et al.. (2007). Mortality risk in patients with dementia treated with antipsychotics versus other psychiatric medications. Am. J. Psychiatry 164, 1568–1576; quiz 1623. 10.1176/appi.ajp.2007.06101710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  52. Karler R., Turkanis S. A. (1979). “Cannabis and epilepsy,” in Marihuana Biological Effects: Analysis, Metabolism, Cellular Responses, Reproduction and Brain, eds Nahas G. G., Paton W. D. M. (Oxford, UK: Pergamon Press; ), 619–641. [Google Scholar]
  53. Kavia R., De Ridder D., Constantinescu C., Stott C., Fowler C. (2010). Randomized controlled trial of Sativex to treat detrusor overactivity in multiple sclerosis. Mult. Scler. 16, 1349–1359. 10.1177/1352458510378020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  54. Keshavarzian A., Green S. J., Engen P. A., Voigt R. M., Naqib A., Forsyth C. B., et al.. (2015). Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 30, 1351–1360. 10.1002/mds.26307 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  55. Kim S. S., Baik J. S., Oh T. H., Yoon W. J., Lee N. H., Hyun C. G. (2008). Biological activities of Korean Citrus obovoides and Citrus natsudaidai essential oils against acne-inducing bacteria. Biosci. Biotechnol. Biochem. 72, 2507–2513. 10.1271/bbb.70388 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  56. Latorre J. G., Schmidt E. B. (2015). Cannabis, cannabinoids, and cerebral metabolism: potential applications in stroke and disorders of the central nervous system. Curr. Cardiol. Rep. 17:627. 10.1007/s11886-015-0627-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  57. Lei P., Ayton S., Finkelstein D. I., Adlard P. A., Masters C. L., Bush A. I. (2010). Tau protein: relevance to Parkinson’s disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 42, 1775–1778. 10.1016/j.biocel.2010.07.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  58. Leweke F. M., Piomelli D., Pahlisch F., Muhl D., Gerth C. W., Hoyer C., et al.. (2012). Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl. Psychiatry 2:e94. 10.1038/tp.2012.15 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Lewis M. A., Russo E. B., Smith K. M. (2018). Pharmacological foundations of cannabis chemovars. Planta Med. 84, 225–233. 10.1055/s-0043-122240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  60. Ligresti A., Moriello A. S., Starowicz K., Matias I., Pisanti S., De Petrocellis L., et al.. (2006). Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 1375–1387. 10.1124/jpet.106.105247 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  61. Lorenz R. (2004). On the application of cannabis in paediatrics and epileptology. Neuro Endocrinol. Lett. 25, 40–44. [PubMed] [Google Scholar]
  62. Lotan I., Treves T. A., Roditi Y., Djaldetti R. (2014). Cannabis (medical marijuana) treatment for motor and non-motor symptoms of Parkinson disease: an open-label observational study. Clin. Neuropharmacol. 37, 41–44. 10.1097/wnf.0000000000000016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Maa E., Figi P. (2014). The case for medical marijuana in epilepsy. Epilepsia 55, 783–786. 10.1111/epi.12610 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  64. Maas A. I., Murray G., Henney H., III., Kassem N., Legrand V., Mangelus M., et al.. (2006). Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Neurol. 5, 38–45. 10.1016/s1474-4422(05)70253-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  65. MacCallum C. A., Russo E. B. (2018). Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur. J. Intern. Med. 49, 12–19. 10.1016/j.ejim.2018.01.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  66. Maccarrone M., Maldonado R., Casas M., Henze T., Centonze D. (2017). Cannabinoids therapeutic use: what is our current understanding following the introduction of THC, THC:CBD oromucosal spray and others? Expert Rev. Clin. Pharmacol. 10, 443–455. 10.1080/17512433.2017.1292849 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  67. Massi P., Vaccani A., Ceruti S., Colombo A., Abbracchio M. P., Parolaro D. (2004). Antitumor effects of cannabidiol, a nonpsychoactive cannabinoid, on human glioma cell lines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 838–845. 10.1124/jpet.103.061002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  68. Mayeux R., Stern Y. (2012). Epidemiology of Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2:a006239. 10.1101/cshperspect.a006239 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  69. McGuire P., Robson P., Cubala W. J., Vasile D., Morrison P. D., Barron R., et al.. (2018). Cannabidiol (CBD) as an adjunctive therapy in schizophrenia: a multicenter randomized controlled trial. Am. J. Psychiatry 175, 225–231. 10.1176/appi.ajp.2017.17030325 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  70. McPartland J. M., MacDonald C., Young M., Grant P. S., Furkert D. P., Glass M. (2017). Affinity and efficacy studies of tetrahydrocannabinolic acid A at cannabinoid receptor types one and two. Cannabis Cannabinoid Res. 2, 87–95. 10.1089/can.2016.0032 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  71. Merritt J. C., Crawford W. J., Alexander P. C., Anduze A. L., Gelbart S. S. (1980). Effect of marihuana on intraocular and blood pressure in glaucoma. Ophthalmology 87, 222–228. 10.1016/s0161-6420(80)35258-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  72. Mez J., Daneshvar D. H., Kiernan P. T., Abdolmohammadi B., Alvarez V. E., Huber B. R., et al.. (2017). Clinicopathological evaluation of chronic traumatic encephalopathy in players of american football. JAMA 318, 360–370. 10.1001/jama.2017.8334 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  73. Mitchell S. W. (1874). Headaches, from heat-stroke, from fevers, after meningitis, from over use of brain, from eye strain. Med. Surg. Rep. 31, 67–70. [Google Scholar]
  74. Müller-Vahl K. R., Schneider U., Emrich H. M. (2002). Combined treatment of Tourette syndrome with Δ-9-THC and dopamine receptor agonists. J. Cannab. Thera. 2, 145–154. 10.1300/j175v02n03_10 [CrossRef] [Google Scholar]
  75. Müller-Vahl K. R., Schneider U., Prevedel H., Theloe K., Kolbe H., Daldrup T., et al.. (2003). Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J. Clin. Psychiatry 64, 459–465. 10.4088/jcp.v64n0417 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  76. Munson A. E., Harris L. S., Friedman M. A., Dewey W. L., Carchman R. A. (1975). Antineoplastic activity of cannabinoids. J. Natl. Cancer Inst. 55, 597–602. [PubMed] [Google Scholar]
  77. Musso G., Gambino R., Cassader M. (2010). Gut microbiota as a regulator of energy homeostasis and ectopic fat deposition: mechanisms and implications for metabolic disorders. Curr. Opin. Lipidol. 21, 76–83. 10.1097/mol.0b013e3283347ebb [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  78. Nadal X., Del Río C., Casano S., Palomares B., Ferreiro-Vera C., Navarrete C., et al.. (2017). Tetrahydrocannabinolic acid is a potent PPARγ agonist with neuroprotective activity. Br. J. Pharmacol. 174, 4263–4276. 10.1111/bph.14019 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  79. National Academies of Sciences Engineering and Medicine (U.S.). Committee on the Health Effects of Marijuana: An Evidence Review and Research Agenda (2017). The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. Washington, DC: The National Academies Press. [PubMed] [Google Scholar]
  80. Novotna A., Mares J., Ratcliffe S., Novakova I., Vachova M., Zapletalova O., et al.. (2011). A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex®), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 18, 1122–1131. 10.1111/j.1468-1331.2010.03328.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  81. Nozaki C., Markert A., Zimmer A. (2015). Inhibition of FAAH reduces nitroglycerin-induced migraine-like pain and trigeminal neuronal hyperactivity in mice. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1388–1396. 10.1016/j.euroneuro.2015.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  82. Nurmikko T. J., Serpell M. G., Hoggart B., Toomey P. J., Morlion B. J., Haines D. (2007). Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 133, 210–220. 10.1016/j.pain.2007.08.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  83. Oby E., Janigro D. (2006). The blood-brain barrier and epilepsy. Epilepsia 47, 1761–1774. 10.1111/j.1528-1167.2006.00817.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  84. Oláh A., Tóth B. I., Borbirò I., Sugawara K., Szöllõsi A. G., Czifra G., et al.. (2014). Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes. J. Clin. Invest. 124, 3713–3724. 10.1172/jci64628 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  85. Omalu B., Small G. W., Bailes J., Ercoli L. M., Merrill D. A., Wong K. P., et al.. (2018). Postmortem autopsy-confirmation of antemortem [F-18]FDDNP-PET scans in a football player with chronic traumatic encephalopathy. Neurosurgery 82, 237–246. 10.1093/neuros/nyx536 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  86. O’Shaughnessy W. B. (1838–1840). On the preparations of the Indian hemp, or gunjah (Cannabis indica); Their effects on the animal system in health and their utility in the treatment of tetanus and other convulsive diseases. Trans. Med. Phys. Soc. Bengal 71–102, 421–461. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  87. Osler W., McCrae T. (1915). The Principles and Practice of Medicine. New York, NY London: Appleton and Company. [Google Scholar]
  88. Pacher P., Steffens S., Haskó G., Schindler T. H., Kunos G. (2018). Cardiovascular effects of marijuana and synthetic cannabinoids: the good, the bad, and the ugly. Nat. Rev. Cardiol. 15, 151–166. 10.1038/nrcardio.2017.130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  89. Pamplona F. A., da Silva L. R., Coan A. C. (2018). Potential clinical benefits of CBD-rich Cannabis extracts over purified CBD in treatment-resistant epilepsy: Observational data meta-analysis. Front. Neurol. 9:759. 10.3389/fneur.2018.00759 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  90. Perlmutter F., Loberg K. (2015). Brain Maker. The Power of Gut Microbes to Heal and Protect Your Brain—For Life. New York, NY: Little, Brown and Co. [Google Scholar]
  91. Pertwee R. G., Cascio M. G. (2014). “Known pharmacological actions of Δ-9-tetrahydrocannabinol and of four other chemical constituents that activate cannabinoid receptors,” in Handbook of Cannabis, ed. Pertwee R. G. (Oxford: Oxford University Press; ), 115–136. [Google Scholar]
  92. Pisani A., Fezza F., Galati S., Battista N., Napolitano S., Finazzi-Agro A., et al.. (2005). High endogenous cannabinoid levels in the cerebrospinal fluid of untreated Parkinson’s disease patients. Ann. Neurol. 57, 777–779. 10.1002/ana.20462 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  93. Porter B. E., Jacobson C. (2013). Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Behav. 29, 574–577. 10.1016/j.yebeh.2013.08.037 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  94. Press C. A., Knupp K. G., Chapman K. E. (2015). Parental reporting of response to oral cannabis extracts for treatment of refractory epilepsy. Epilepsy Behav. 45, 49–52. 10.1016/j.yebeh.2015.02.043 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  95. Raichlen D. A., Foster A. D., Gerdeman G. L., Seillier A., Giuffrida A. (2012). Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the ‘runner’s high’. J. Exp. Biol. 215, 1331–1336. 10.1242/jeb.063677 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  96. Raman A., Weir U., Bloomfield S. F. (1995). Antimicrobial effects of tea-tree oil and its major components on Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis and Propionibacterium acnes. Lett. Appl. Microbiol. 21, 242–245. 10.1111/j.1472-765x.1995.tb01051.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  97. Rekand T. (2014). THC:CBD spray and MS spasticity symptoms: data from latest studies. Eur. Neurol. 71, 4–9. 10.1159/000357742 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  98. Reymond E. A. E. E. (1976). From the Contents of the Libraries of the Suchos Temple in the Fayyum, Part I, A Medical Book From Crocodilopolis. Papyrus Vindobonensis D. 6257. Vienna, Austria: Österreichische Nationalbibliothek. [Google Scholar]
  99. Rhyne D. N., Anderson S. L., Gedde M., Borgelt L. M. (2016). Effects of medical marijuana on migraine headache frequency in an adult population. Pharmacotherapy 36, 505–510. 10.1002/phar.1673 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  100. Rog D. J., Nurmiko T., Friede T., Young C. (2005). Randomized controlled trial of cannabis based medicine in central neuropathic pain due to multiple sclerosis. Neurology 65, 812–819. 10.1212/01.wnl.0000176753.45410.8b [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  101. Rousseaux C., Thuru X., Gelot A., Barnich N., Neut C., Dubuquoy L., et al.. (2007). Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat. Med. 13, 35–37. 10.1038/nm1521 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  102. Rudroff T., Honce J. M. (2017). Cannabis and multiple sclerosis-the way forward. Front. Neurol. 8:299. 10.3389/fneur.2017.00299 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  103. Russo E. B. (2001). Hemp for headache: an in-depth historical and scientific review of cannabis in migraine treatment. J. Canna. Thera. 1, 21–92. 10.1300/j175v01n02_04 [CrossRef] [Google Scholar]
  104. Russo E. B. (2004). Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuro Endocrinol. Lett. 25, 31–39. [PubMed] [Google Scholar]
  105. Russo E. B. (2007). History of cannabis and its preparations in saga, science and sobriquet. Chem. Biodivers 4, 2624–2648. 10.1002/cbdv.200790144 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  106. Russo E. B. (2011). Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364. 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  107. Russo E. B. (2015). Synthetic and natural cannabinoids: the cardiovascular risk. Br. J. Cardiol. 22, 7–9. [Google Scholar]
  108. Russo E. B. (2016a). Beyond cannabis: plants and the endocannabinoid system. Trends Pharmacol. Sci. 37, 594–605. 10.1016/j.tips.2016.04.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  109. Russo E. B. (2016b). Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered: current research supports the theory in migraine, fibromyalgia, irritable bowel, and other treatment-resistant syndromes. Cannabis Cannabinoid Res. 1, 154–165. 10.1089/can.2016.0009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  110. Russo E. B. (2017a). Cannabis and epilepsy: an ancient treatment returns to the fore. Epilepsy Behav. 70, 292–297. 10.1016/j.yebeh.2016.09.040 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  111. Russo E. B. (2017b). “History of cannabis as medicine: nineteenth century irish physicians and correlations of their observations to modern research,” in Cannabis Sativa L.: Botany and Biotechnology, eds Chanda S., Lata H., Elsohly M. (Switzerland: Springer International Publishing; ), 63–78. [Google Scholar]
  112. Russo E. B., Burnett A., Hall B., Parker K. K. (2005). Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT-1a receptors. Neurochem. Res. 30, 1037–1043. 10.1007/s11064-005-6978-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  113. Russo E. B., Guy G. W., Robson P. J. (2007). Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex, a cannabis-based medicine. Chem. Biodivers 4, 1729–1743. 10.1002/cbdv.200790150 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  114. Russo E. B., Hohmann A. G. (2013). “Role of cannabinoids in pain management,” in Comprehensive Treatment of Chronic Pain by Medical, Interventional and Behavioral Approaches, eds Deer T., Gordin V. (New York, NY: Springer; ), 181–197. [Google Scholar]
  115. Russo E. B., Marcu J. (2017). Cannabis pharmacology: the usual suspects and a few promising leads. Adv. Pharmacol. 80, 67–134. 10.1016/bs.apha.2017.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  116. Russo E. B., Mead A. P., Sulak D. (2015). Current status and future of cannabis research. Clin. Res. 58–63. 10.14524/CR-15-0004 [CrossRef] [Google Scholar]
  117. Sampson T. R., Debelius J. W., Thron T., Janssen S., Shastri G. G., Ilhan Z. E., et al.. (2016). Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 167, 1469.e12–1480.e12. 10.1016/j.cell.2016.11.018 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  118. Sánchez C., Galve-Roperh I., Canova C., Brachet P., Guzmán M. (1998). Δ9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells. FEBS Lett. 436, 6–10. 10.1016/s0014-5793(98)01085-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  119. Sarchielli P., Pini L. A., Coppola F., Rossi C., Baldi A., Mancini M. L., et al.. (2007). Endocannabinoids in chronic migraine: CSF findings suggest a system failure. Neuropsychopharmacology 32, 1384–1390. 10.1038/sj.npp.1301320 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  120. Schenkman M., Moore C. G., Kohrt W. M., Hall D. A., Delitto A., Comella C. L., et al.. (2018). Effect of high-intensity treadmill exercise on motor symptoms in patients with de novo Parkinson disease: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 75, 219–226. 10.1001/jamaneurol.2017.3517 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  121. Seguin E. (1877). Contribution to the therapeutics of migraine. Med. Rec. 12, 774–776. [Google Scholar]
  122. Serpell M., Ratcliffe S., Hovorka J., Schofield M., Taylor L., Lauder H., et al.. (2014). A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. Eur. J. Pain 18, 999–1012. 10.1002/j.1532-2149.2013.00445.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  123. Shen Y., Lu Y., Yu F., Zhu C., Wang H., Wang J. (2016). Peroxisome proliferator-activated receptor-γ and its ligands in the treatment of tumors in the nervous system. Curr. Stem Cell Res. Ther. 11, 208–215. 10.2174/1574888X10666150728122034 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  124. Slavin J. (2013). Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits. Nutrients 5, 1417–1435. 10.3390/nu5041417 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  125. Soni D., Smoum R., Breuer A., Mechoulam R., Steinberg D. (2015). Effect of the synthetic cannabinoid HU-210 on quorum sensing and on the production of quorum sensing-mediated virulence factors by Vibrio harveyi. BMC Microbiol. 15:159. 10.1186/s12866-015-0499-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  126. Subramenium G. A., Vijayakumar K., Pandian S. K. (2015). Limonene inhibits streptococcal biofilm formation by targeting surface-associated virulence factors. J. Med. Microbiol. 64, 879–890. 10.1099/jmm.0.000105 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  127. Sulak D., Saneto R., Goldstein B. (2017). The current status of artisanal cannabis for the treatment of epilepsy in the United States. Epilepsy Behav. 70, 328–333. 10.1016/j.yebeh.2016.12.032 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  128. Sun H., Huang Y., Yu X., Li Y., Yang J., Li R., et al.. (2008). Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist, rosiglitazone, suppresses CD40 expression and attenuates inflammatory responses after lithium pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Int. J. Dev. Neurosci. 26, 505–515. 10.1016/j.ijdevneu.2008.01.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  129. Tepper B. J., Banni S., Melis M., Crnjar R., Tomassini Barbarossa I. (2014). Genetic sensitivity to the bitter taste of 6-n-propylthiouracil (PROP) and its association with physiological mechanisms controlling body mass index (BMI). Nutrients 6, 3363–3381. 10.3390/nu6093363 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  130. Thiele E. A., Marsh E. D., French J. A., Mazurkiewicz-Beldzinska M., Benbadis S. R., Joshi C., et al.. (2018). Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 1085–1096. 10.1016/S0140-6736(18)30136-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  131. Torres S., Lorente M., Rodríguez-Fornés F., Hernández-Tiedra S., Salazar M., García-Taboada E., et al.. (2011). A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol. Cancer Ther. 10, 90–103. 10.1158/1535-7163.mct-10-0688 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  132. van den Elsen G. A., Ahmed A. I., Verkes R. J., Kramers C., Feuth T., Rosenberg P. B., et al.. (2015). Tetrahydrocannabinol for neuropsychiatric symptoms in dementia: a randomized controlled trial. Neurology 84, 2338–2346. 10.1212/WNL.0000000000001675 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  133. Venderová K., Ruzicka E., Vorísek V., Visnovský P. (2004). Survey on cannabis use in Parkinson’s disease: subjective improvement of motor symptoms. Mov. Disord. 19, 1102–1106. 10.1002/mds.20111 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  134. Volicer L., Stelly M., Morris J., McLaughlin J., Volicer B. J. (1997). Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 12, 913–919. 10.1002/(sici)1099-1166(199709)12:9<913::aid-gps663>3.3.co;2-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  135. Wallace M. J., Blair R. E., Falenski K. W., Martin B. R., DeLorenzo R. J. (2003). The endogenous cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a model of temporal lobe epilepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 129–137. 10.1124/jpet.103.051920 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 
  136. Walther S., Mahlberg R., Eichmann U., Kunz D. (2006). Δ-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology 185, 524–528. 10.1007/s00213-006-0343-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  137. Zhang L., Papadopoulos P., Hamel E. (2013). Endothelial TRPV4 channels mediate dilation of cerebral arteries: impairment and recovery in cerebrovascular pathologies related to Alzheimer’s disease. Br. J. Pharmacol. 170, 661–670. 10.1111/bph.12315 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  138. Zuardi A. W., Crippa J. A., Hallak J. E., Pinto J. P., Chagas M. H., Rodrigues G. G., et al.. (2009). Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinson’s disease. J. Psychopharmacol. 23, 979–983. 10.1177/0269881108096519 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Berichten over Cannabis Sativa:
Edit page Dashboard Settings Website Design Page cached on Mon. 4 Nov 12:10
Renew cache