Op 14-06-2017 publiceerde de National Library of Medicine Modern Clinical Research on LSD met de volgende strekking:
In recente studies van de afgelopen 25 jaar is uitgebreid onderzoek gedaan naar de effecten van het klassieke hallucinogeen lyserginezuurdi-ethylamide (LSD) in gecontroleerde omgevingen. Deze studies tonen aan dat LSD acute effecten veroorzaakt zoals extase, audiovisuele synesthesie, veranderde waarnemingen, derealisatie, depersonalisatie en mystieke ervaringen, die worden bemiddeld door de 5-HT2A receptor. LSD versterkt gevoelens van nabijheid, openheid, vertrouwen en suggestibiliteit, terwijl het de herkenning van verdrietige en angstige gezichten vermindert en de reactie van de linker amygdala op angstige gezichten verlaagt, waardoor emotionele empathie verbetert. Daarnaast verhoogt LSD emotionele reacties op muziek en de betekenis van muziek. Er zijn acute verstoringen in sensorimotorische filtering opgemerkt, vergelijkbaar met waarnemingen bij schizofrenie, naast milde autonome stimulerende effecten en verhoogde plasma niveaus van cortisol, prolactine en oxytocine.
Functionele magnetische resonantie studies in rust tonen aan dat LSD acuut de integriteit van functionele hersennetwerken vermindert en de connectiviteit tussen netwerken verhoogt die normaal gesproken meer gescheiden zijn. LSD verhoogt ook de functionele thalamocorticale connectiviteit en de connectiviteit van de primaire visuele cortex met andere hersengebieden, waarbij het laatste effect correleert met subjectieve hallucinatoire ervaringen. Acute toenames in hersenentropie die geassocieerd zijn met een grotere openheid als persoonlijkheidstrek twee weken later, zijn waargenomen. Bij patiënten met angst gerelateerd aan levensbedreigende ziekten werd de angst tot twee maanden verminderd na twee doses LSD in een medische setting, zonder waargenomen complicaties. Deze bevindingen dragen bij aan verdere onderzoeken naar het therapeutisch potentieel van LSD in de psychiatrie.
In recente klinische studies van de afgelopen 25 jaar is uitgebreid onderzoek gedaan naar de farmacologie en het gebruik van LSD in psychiatrisch onderzoek. Dit omvat alle moderne gecontroleerde klinische studies van LSD op basis van zoekopdrachten in de Medline en ClinicalTrials.gov databases. Andere auteurs hebben eerder gesproken over serotonerge hallucinogenen, waaronder LSD, maar hebben niet het recente experimentele klinisch onderzoek naar LSD behandeld.
Ook wordt de geschiedenis van LSD besproken, vanaf de synthese in 1938 tot de ontdekking van de psychoactieve eigenschappen in 1943. Tussen 1949 en 1966 werd LSD verstrekt aan psychiaters en onderzoekers voor experimenteel gebruik bij het modelleren van psychose. In de jaren 50 en 60 werd LSD bestudeerd voor de behandeling van angst gerelateerd aan terminale kanker, alcoholisme, drugsverslaving en depressie. Klinisch onderzoek naar LSD stopte in de jaren 70 vanwege politieke druk en misbruik. Momenteel wordt geautoriseerde LSD-ondersteunde psychotherapie aangeboden in Zwitserland voor een kleine groep patiënten.
Tenslotte worden de receptorinteractieprofielen en werkingsmechanismen van serotonerge hallucinogenen, met een focus op LSD, besproken. LSD bindt krachtig aan menselijke serotonine (5-HT) 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, dopamine D2 en α2-adrenerge receptoren, en minder krachtig aan α1-adrenerge, D1 en D3 receptoren. Het fungeert als een gedeeltelijke agonist van 5-HT2A-receptoren en kan glutamaattransmissie in de frontale cortex stimuleren.
Vijf nieuwe experimentele, placebo-gecontroleerde studies zijn uitgevoerd in Basel, Londen en Zürich met in totaal 95 gezonde proefpersonen. De studies omvatten het gebruik van lage tot matige doses LSD intraveneus (40-80 μg) of oraal (100 μg), met een hogere dosis van 200 μg in een van de Basel-studies.
De subjectieve effecten van LSD zoals gerapporteerd in moderne placebo-gecontroleerde studies met psychometrische schalen waren overwegend positief. LSD induceerde een staat van gelukzaligheid, audiovisuele synesthesie, veranderingen in perceptiebetekenis, derealisatie en depersonalisatie. Ook werden positieve effecten op stemming zoals welzijn, geluk, openheid en vertrouwen gerapporteerd.
De effecten van LSD op de 5D-ASC-schaal (Altered States of Consciousness) lieten voornamelijk een toename zien in subschalen van de dimensies 'oceanische grenzeloosheid' en 'visionaire herstructurering'. De effecten op de subschalen van 'angstige ego-oplossing' en met name op de angst-schaal waren relatief klein. De veranderingen veroorzaakt door LSD op de 5D-ASC-schaal waren significant vergeleken met placebo voor alle LSD-doses en alle schalen, met uitzondering van de effecten van de 200 μg dosis op angst.
Er werden geen verschillen gevonden in subjectieve VAS-beoordeelde reacties op LSD tussen proefpersonen zonder eerdere ervaring met hallucinogenen en proefpersonen met matige ervaring (1-3 eerdere gebruikssessies). De effecten van LSD op de 5D-ASC waren ook vergelijkbaar tussen proefpersonen zonder eerdere hallucinogeenervaring en proefpersonen die gemiddeld 14±18 keer LSD hadden gebruikt. Er werden geen correlaties gevonden tussen eerdere LSD-gebruik en de acute effecten van LSD op uitkomsten van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) bij proefpersonen met eerdere LSD-gebruik.
Muziek wordt typisch gebruikt in door middel van stoffen ondersteunde psychotherapie. Verschillende moderne studies hebben de interactieve effecten van LSD en het luisteren naar muziek beoordeeld. LSD versterkte de emotionele respons op muziek en veroorzaakte grotere gevoelens van verwondering en transcendentie in vergelijking met het luisteren naar muziek na placebo.
LSD matigde de bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur en pupilgrootte. De sympathicomimetische effecten van 100 en 200 μg LSD waren vergelijkbaar en minder uitgesproken dan die van MDMA en stimulerende middelen. Acute bijwerkingen tot 10-24 uur na toediening van LSD omvatten moeite met concentreren, hoofdpijn, duizeligheid, gebrek aan eetlust, droge mond, misselijkheid, evenwichtsproblemen en uitputting. Hoofdpijn en uitputting kunnen tot 72 uur aanhouden. Geen ernstige bijwerkingen werden gemeld in moderne LSD-studies.
LSD verhoogde acuut de plasmaconcentraties van cortisol, prolactine, oxytocine en epinefrine. LSD verhoogt echter niet de plasmaconcentraties van noradrenaline, testosteron of progesteron. De endocriene effecten van LSD zijn vergelijkbaar met die van andere serotonerge stoffen zoals psilocybine, DMT en MDMA.
LSD (75 μg, i.v.) leidde tot subjectieve beoordelingen van cognitieve desorganisatie en waanachtig denken. Het werd gesuggereerd dat verstoorde cognitie een meer fundamenteel kenmerk is van de effecten van LSD dan positieve of negatieve stemming. Over het algemeen was de LSD-ervaring echter niet gedomineerd door onaangename psychose-achtige verschijnselen, maar eerder gekenmerkt door een overwegend positieve gemoedstoestand bij de meerderheid van de proefpersonen.
LSD verminderde de herkenning van verdrietige en angstige gezichten en verbeterde emotionele empathie, vergelijkbaar met psilocybine en MDMA. Deze effecten op emotieverwerking kunnen nuttig zijn in LSD-ondersteunde psychotherapie, hoewel LSD ook de identificatie van complexe emoties verminderde.
De effecten van LSD op de functionele connectiviteit en netwerken in de hersenen laten zien dat LSD de integriteit van hersennetwerken, waaronder het default mode netwerk (DMN), vermindert en de connectiviteit tussen verschillende hersengebieden verhoogt. Er is een toename van 'brain entropy' en meer synchronisatie van activiteit binnen de hersenen onder invloed van LSD. Deze effecten kunnen gepaard gaan met veranderingen in het gevoel van 'ego-dissolutie' en perceptuele ervaringen.
Een connectoomring toont de functionele connectiviteit tussen 132 hersenregio's over het hele brein, waarbij kleuren veranderingen in functionele connectiviteit weergeven tussen LSD en placebo, met geel-rood voor toegenomen connectiviteit en blauw voor verminderde connectiviteit. Deze afbeelding is afkomstig van F. Mueller uit de studie in Basel (Mueller et al., 2017).
Analyse met arteriële spin labeling toonde een grotere cerebrale bloedstroom in de visuele cortex aan onder invloed van LSD, wat geassocieerd werd met beoordelingen van complexe beelden op de 5D-ASC-schaal (Carhart-Harris et al., 2016c). LSD verhoogde ook sterk de rustende-staat functionele connectiviteit (RSFC) tussen de primaire visuele cortex (V1) en corticale en subcorticale hersenregio's, wat correleerde met 5D-ASC-beoordelingen van elementaire of complexe hallucinaties (Carhart-Harris et al., 2016c). Een sterk uitgebreide functionele connectiviteit van V1 onder invloed van LSD kan aangeven dat een groter deel van de hersenen visuele informatie verwerkt dan onder normale omstandigheden (Carhart-Harris et al., 2016c). Verder onderzoek toonde aan dat LSD de spontane activiteit met gesloten ogen veranderde binnen retinotopisch georganiseerde plekken van V1 en naburige visuele regio's (V3), vergelijkbaar met visuele stimulatie (Roseman et al., 2016). Zo verandert LSD het primaire visuele systeem en gedraagt het zich alsof het ruimtelijk gelokaliseerde visuele informatie waarneemt terwijl die er in werkelijkheid niet is (Roseman et al., 2016), wat consistent is met het idee van 'zien met de ogen dicht' (Carhart-Harris et al., 2016c; Roseman et al., 2016).
Verschillende effecten van LSD op de hersenen en het gedrag zijn vastgesteld in studies, zoals verminderde functionele connectiviteit tussen de parahippocampus en andere hersengebieden, wat samenhing met subjectieve beoordelingen van ego-vervaging en veranderde betekenis op de 5D-ASC-schaal (Carhart-Harris et al., 2016c). Vergelijkbare bevindingen zijn ook waargenomen bij psilocybine, waarbij de activiteit in het parahippocampale-retrospleniale cortex-circuit werd gewijzigd en dit correleerde met spiritualiteit en inzichtelijkheidsbeoordelingen op dezelfde schaal (Kometer et al., 2015).
LSD verhoogde de bloedzuurstofniveaudafhankelijke activiteit van het supplementaire motorische gebied en de prefrontale cortex in reactie op muziek zonder persoonlijke betekenis of relevantie in vergelijking met persoonlijk betekenisvolle en neutrale muziek, wat wijst op verhoogde activiteit in hersengebieden die betrokken zijn bij zelf-referentiële cognitie en verwerking (Preller et al., 2017).
Ook verminderde LSD de reactie van de linker amygdala op de presentatie van angstige gezichten (Mueller et al., 2017a), vergelijkbaar met de vermindering van de amygdala-reactiviteit door psilocybine op negatieve gezichtsuitdrukkingen (Kraehenmann et al., 2015). Deze lagere angstperceptie en amygdala-reactiviteit kunnen nuttig zijn tijdens psychotherapie.
Magneto-encefalografie toonde aan dat LSD de oscillatoire kracht door de hele hersenen verminderde tijdens rust met gesloten ogen (Carhart-Harris et al., 2016c), vergelijkbaar met wat is aangetoond voor psilocybine (Kometer et al., 2015; Muthukumaraswamy et al., 2013) en ayahuasca (Riba et al., 2002). Na LSD-administratie correleerde lagere alfa-kracht met subjectieve beoordelingen van eenvoudige hallucinaties (Carhart-Harris et al., 2016c). Lagere alfa-kracht in occipitale sensoren correleerde met toenames in functionele connectiviteit van de primaire visuele cortex (Carhart-Harris et al., 2016c).
Er wordt ook opgemerkt dat er nog geen moderne positronemissietomografie (PET) - en single-fotonemissietomografie (SPECT) -studies van LSD zijn uitgevoerd, en dat er enige inconsistenties zijn tussen verschillende beeldvormingsmodaliteiten bij het onderzoeken van de effecten van hallucinogenen op de hersenen. Dit benadrukt de behoefte aan grotere studies en meer onderzoek om de complexe effecten van LSD beter te begrijpen.
De farmacokinetiek van LSD, inclusief de concentratie-tijd en subjectieve effect-tijdcurves, wordt ook besproken, vooral voor orale doses van 100 en 200 μg. Maximale plasmaspiegels worden bereikt 1,5 uur na orale toediening, met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 3 uur. LSD kan tot 12-24 uur na toediening in bloedplasma worden gedetecteerd, afhankelijk van de dosis. De belangrijkste metaboliet van LSD, 2-oxo-3-hydroxy-LSD (Oxo-HO-LSD), is detecteerbaar in urine gedurende een langere periode dan LSD zelf. Na intraveneuze toediening van 75 μg LSD, piekten de subjectieve effecten tussen 45 en 120 minuten en hielden ze 7-8 uur aan. Dit fragment benadrukt ook dat acute tolerantie voor de effecten van LSD niet wordt waargenomen na een enkele dosis, hoewel tolerantie wel kan optreden bij herhaalde dagelijkse toediening gedurende 3-7 dagen.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van LSD werden onderzocht met concentratie-tijd (a) en subjectieve effect-tijd (b) curven. LSD werd toegediend in doses van 100 en 200 μg p.o. aan respectievelijk 24 en 16 gezonde proefpersonen op tijdstip t=0. Subjectieve LSD-effecten ('enig subjectief drugseffect') werden herhaaldelijk beoordeeld met behulp van VASs (0-100%) samen met bloedmonsters om plasmaspiegels van LSD te bepalen. De LSD-concentratiecurven (a) tonen het gemiddelde ± SEM van de individuele curven passend bij de waargenomen gegevens met behulp van een 1-compartment model. De curven van het subjectieve drugsgevoel (b) vertegenwoordigen het gemiddelde ± SEM van de individuele curven passend bij de waargenomen gegevens met behulp van een sigmoidaal Emax-model gekoppeld aan de voorspelde concentraties.
Epidemiologische studies tonen aan dat het gebruik van klassieke hallucinogenen geassocieerd wordt met lagere psychologische nood, minder suïcidaliteit en minder mentale gezondheidsproblemen in vergelijking met andere illegale substanties (Hendricks et al., 2015). Moderne studies hebben langdurige positieve effecten gedocumenteerd na gecontroleerde toediening van psilocybine (Griffiths et al., 2011; MacLean et al., 2011) en ayahuasca (Bouso et al., 2012), maar deze zijn nog niet gerapporteerd in moderne experimentele laboratoriumstudies met LSD. Gecontroleerde toediening van LSD bij gezonde proefpersonen resulteerde in een toename van optimisme en de persoonlijkheidstrek openheid 2 weken na toediening, en vertoonde trends richting afname van distress en waanideeën (Carhart-Harris et al., 2016b). Bovendien werden de grootste toenames in openheid waargenomen bij proefpersonen die zowel de hoogste acute LSD-geïnduceerde verbeteringen van ego-ontbinding tijdens muziek luisteren vertoonden als meer hersenentropie in frontale gebieden (Lebedev et al., 2016). Echter, de gerapporteerde toenames in optimisme en persoonlijkheidstrek openheid 14 dagen na LSD-toediening werden waargenomen bij proefpersonen die gemiddeld al 14 eerdere LSD-gebruiken hadden (Carhart-Harris et al., 2016b; Lebedev et al., 2016), wat de vraag oproept hoe open en optimistisch deelnemers daadwerkelijk kunnen worden of dat deze effecten eerder van voorbijgaande aard zijn.
Vroege studies uit de jaren 1950 tot 1970 suggereerden dat LSD mogelijk antidepressieve en anxiolytische eigenschappen heeft (Dos Santos et al., 2016; Passie et al., 2008; Rucker et al., 2016). LSD-ondersteunde psychotherapie werd vaak uitgevoerd bij patiënten met angst en kanker (Pahnke et al., 1969; Sheehan, 1972) en bij patiënten met depressie of gerelateerde stoornissen (Rucker et al., 2016). Deze vroege praktijken en studies waren methodologisch relatief slecht gedocumenteerd, en replicatie in moderne studies is nodig. Enkele of enkele doses LSD zouden ook clusterhoofdpijn verminderen en remissie effectiever induceren dan conventionele medicijnen, hoewel er geen gecontroleerde studies zijn uitgevoerd (Schindler et al., 2015). LSD werd ook goed bestudeerd als behandeling voor alcoholgebruiksstoornis (Krebs en Johansen, 2012). LSD en andere hallucinogenen worden misbruikt, maar zijn geen verslavende stoffen die leiden tot compulsief druggebruik, ontwenning of zelftoediening bij dieren (Fantegrossi et al., 2008; Nichols, 2004). Recente onderzoeken onderzochten psilocybine bij patiënten met alcohol- en nicotinegebruiksstoornis (Bogenschutz et al., 2015; Johnson et al., 2014), ernstige depressie en angst (Carhart-Harris et al., 2016a; Griffiths et al., 2016; Grob et al., 2011; Ross et al., 2016). Echter, in de afgelopen 40 jaar zijn er geen studies met LSD bij mensen uitgevoerd tot zeer recentelijk, en slechts één modern onderzoek evalueerde LSD bij patiënten (Gasser et al., 2014, 2015). De studie onderzocht de effecten van LSD-ondersteunde psychotherapie op angst bij 11 patiënten met levensbedreigende ziekten (acht met kanker). Acht patiënten kregen tweemaal 200 μg LSD en drie patiënten kregen tweemaal een actief placebo (een lage dosis van 20 μg LSD) in twee sessies met een interval van 2-3 weken, met een open-label crossover naar 200 μg LSD na de eerste gerandomiseerde dubbelblinde behandelfase. Bij aanvang van de studie vertoonden alle patiënten hogere angstscores op de State-Trait Anxiety Inventory (STAI), zes hadden een gegeneraliseerde angststoornis en zeven werden gediagnosticeerd met ernstige depressie. De studie vond een significante afname van STAI-angst 2 maanden na de twee LSD-sessies vergeleken met basisscores van angst. STAI-scores daalden niet in de placebogroep. De placebogroep was echter te klein voor statistische vergelijkingen met de behandelingsgroep, waardoor een geldige controle ontbrak. De studie vond ook niet-significante afnames in depressie en toenames in levenskwaliteit (Gasser et al., 2014). Een vervolgstudie na 12 maanden bij negen patiënten meldde aanhoudende afnames in angst, een toename in levenskwaliteit en geen blijvende nadelige reacties na LSD, maar het vervolgonderzoek ontbrak een controlegroep (Gasser et al., 2015). Er werden geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan het geneesmiddel gemeld, zoals paniekaanvallen of andere medische of psychiatrische complicaties. Langdurige psychotische reacties werden naar verluidt zeldzaam waargenomen bij patiënten die LSD ontvingen tijdens psychotherapie (Passie et al., 2008). Omdat de therapeut effectieve existentiële en betekenisgerichte psychotherapeutische methoden gebruikte in zowel de behandeling als de controlegroepen, zijn de mogelijke toegevoegde voordelen van LSD nog niet bekend. Bovendien zijn verschillende en voornamelijk niet-evidence-based therapieën gebruikt in psychedelisch-ondersteunde therapieonderzoeken, waardoor vergelijkingen tussen studies moeilijk zijn.
Nieuwe onderzoeksgebieden met betrekking tot hallucinogenen, waaronder LSD, zijn recentelijk geopend, maar er blijven nog veel vragen onbeantwoord. Het is onduidelijk of potentiële therapeutische langetermijneffecten van eenmalige toediening van hallucinogenen afhankelijk zijn van een direct farmacologisch effect of van de acute psychologische reactie. Verschillende indicaties kunnen geassocieerd zijn met verschillende aspecten van werkingsmechanismen. Momenteel ontbreken nieuwe dosis-responsstudies van de acute effecten van LSD, en directe vergelijkingen met psilocybine moeten worden gemaakt.
Neuroimagingstudies kunnen helpen bepalen of langetermijnveranderingen in stemming kunnen worden gekoppeld aan veranderingen in hersenactiviteit en hoe dergelijke patronen veranderen voor, tijdens en na de acute effecten van LSD en andere hallucinogenen. Het is ook belangrijk om de onderscheidbare effecten van de stof zelf en psychotherapie op uitkomsten op te helderen, naast hun interactieve effecten. Grotere studies moeten de voordelen van het gebruik van hallucinogenen als aanvulling op psychotherapie geldig definiëren en de patiëntkenmerken identificeren die dergelijke extra voordelen van hallucinogenen kunnen voorspellen.
Het blijft onduidelijk welke aspecten van de acute respons op hallucinogenen het beste goede langetermijntherapeutische resultaten voorspellen. Acute mystieke ervaringen door psilocybine zijn geassocieerd met grotere verminderingen van angst en depressie bij patiënten, maar deze associatie impliceert mogelijk geen oorzakelijk verband. Andere aspecten van de acute piekrespons op hallucinogenen kunnen echter even belangrijk zijn.
Daarnaast moeten veel praktische aspecten van klinische onderzoeken die de effecten van LSD evalueren worden opgelost. Klinische studies zijn over het algemeen extreem kostbaar geworden door overregulering, vooral problematisch voor LSD-onderzoek omdat financiering door de industrie onwaarschijnlijk is. In veel landen belemmert of verbiedt de planning van LSD nog steeds klinisch onderzoek.
Het onduidelijke mechanisme van de therapeutische werking van LSD omvat de acute psychedelische of mystieke piekervaring, gekenmerkt door een verlies van de gebruikelijke zelfervaring, een gevoel van eenheid, transcendentie van tijd en ruimte, en gevoelens van positieve stemming, ontzag en betekenis. Dit kan de emotionele vertrouwensrelatie, situatiebegrip, gewoonten en opvattingen van patiënten herstructureren. Verminderde rusttoestand functionele connectiviteit (RSFC) in het default mode network (DMN) kan worden gekoppeld aan lagere overpeinzingen en depressie. Verbeterde neurogenese kan worden geassocieerd met antidepressieve effecten. Acuut verminderde herkenning van angst en amygdala-reactiviteit kunnen de verwerking van negatieve informatie vergemakkelijken, terwijl gevoelens van nabijheid en vertrouwen de relatie tussen patiënt en therapeut kunnen versterken. Ongeacht het mechanisme, als LSD in slechts enkele doses daadwerkelijk de gezondheid kan verbeteren, moet dit nieuwe behandelparadigma verder worden bestudeerd in moderne klinische studies.
Het idee dat enkele toedieningen van LSD of gerelateerde stoffen binnen een therapeutische setting mogelijk voordelig kunnen zijn voor patiënten met angst geassocieerd met ernstige ziekte, depressie of verslaving, is intrigerend. Deze oude-nieuwe behandelingen kunnen potentieel hebben in de psychiatrie. Als professionals zouden we actief deze nieuwe opties moeten bestuderen, zodat patiënten die het nodig hebben niet elders hoeven te zoeken naar onbewezen behandelingen van ongereguleerde bronnen. Meer methodologisch geluid onderzoek naar de psychologische en biologische mechanismen en therapeutisch potentieel van LSD in de psychiatrie is nodig.
