De opkomst van psychedelica

Dit tekstfragment gaat over een hernieuwde interesse in het bestuderen van hallucinogenen, met name vanwege hun potentiële toepassing bij de behandeling van psychiatrische aandoeningen. De afgelopen tien jaar hebben tal van preklinische en klinische studies de effectiviteit van ketamine bij de behandeling van depressie bevestigd. Meer recentelijk heeft opkomend bewijs gewezen op de potentiële therapeutische eigenschappen van psilocybine en LSD, evenals hun vermogen om de functionele hersenconnectiviteit te moduleren. Bovendien is aangetoond dat MDMA, een verbinding behorende tot de familie van entactogenen, nuttig is bij de behandeling van posttraumatische stressstoornissen.

In deze review wordt de farmacologie van hallucinogene verbindingen samengevat door de verschillen tussen psychedelische en niet-psychedelische hallucinogenen, evenals entactogenen, te benadrukken, en worden hun gedragseffecten bij zowel dieren als mensen beschreven. Samen ondersteunen deze gegevens het potentieel van deze verbindingen in de behandeling van geestesziekten.

Ongeveer 350 miljoen mensen wereldwijd lijden aan psychiatrische aandoeningen, wat aanzienlijke sociale en economische lasten met zich meebrengt. Ondanks enorme inspanningen om de oorzaken te begrijpen, blijft onze kennis van deze ziekten beperkt. Na een lange onderbreking door regelgeving ondergaat onderzoek naar psychedelica nu een renaissance, vooral voor therapeutische toepassingen bij geestesziekten.

Over het algemeen zijn hallucinogene drugs sinds de jaren 1960 ingedeeld in twee groepen: de "serotonerge klassieke hallucinogenen" of "psychedelica", en de "dissociatieve anesthetica". Klassieke hallucinogenen oefenen hun farmacologische effecten voornamelijk uit via het 5-HT-systeem, waarbij ze optreden als agonisten van de 5-HT2A-receptor. Aan de andere kant worden "dissociatieve anesthetica", waaronder ketamine, beschouwd als werkzaam op het glutamaterge systeem en niet op het 5-HT-systeem, en ze veroorzaken niet dezelfde zogenaamde "trip" als psychedelica, maar worden nog steeds als hallucinogenen beschouwd.

In de afgelopen tien jaar hebben talrijke studies bij laboratoriumdieren en mensen de nuttigheid van ketamine bij de behandeling van therapieresistente depressie bevestigd. Onderzoek heeft ook potentiële antidepressieve en stemmingsmodulerende eigenschappen van psilocybine en LSD gesuggereerd, evenals het vermogen van deze verbindingen om de functionele hersenconnectiviteit te moduleren. Andere verbindingen, waaronder 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA), worden entactogenen genoemd. Ze veroorzaken psychotrope effecten, maar ze hebben niet dezelfde werkingsmechanismen als hallucinogenen. MDMA is aangetoond om de sociale interactie te verhogen bij dieren en mensen en nuttig te zijn bij de behandeling van posttraumatische stressstoornis (PTSS).

Deze review vat het farmacologische mechanisme samen van psychedelica, niet-psychedelische hallucinogenen en entactogenen, evenals hun impact op psychiatrisch onderzoek. In het bijzonder geven we een overzicht van:

1. Gegevens over de effecten van psychedelica bij knaagdieren en over de functionele hersenconnectiviteit bij mensen;
2. Preklinische en klinische gegevens over de antidepressieve effecten van ketamine; en
3. Gegevens over de prosociale effecten van MDMA en de therapeutische toepassingen ervan bij zowel dieren als mensen.

Psychedelica, ook gedefinieerd als "klassieke serotonerge hallucinogenen" omdat ze interageren met het 5-HT-systeem, zijn sterk betrokken bij de behandeling van psychiatrische stoornissen, waaronder depressie (Meltzer, 1990), angst (Charney et al., 1990), en cognitieve stoornissen (Meltzer et al., 2011). Psychedelica werken voornamelijk als agonisten van de 5-HT2A-receptor, maar hun werkingsmechanisme is complexer dan oorspronkelijk gedacht. Inderdaad is aangetoond dat psychedelica, waaronder LSD, psilocine, psilocybine (een prodrug van psilocine), en N,N-dimethyltryptamine (DMT), ook interageren met 5HT1A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6, en 5HT7-receptoren (Passie et al., 2002, 2008; Nichols, 2004; Rickli et al., 2015; Wacker et al., 2017). Bovendien wijst een groeiende hoeveelheid bewijs erop dat zowel niet-hallucinogene (bijv. lisuride) als hallucinogene 5-HT2A-agonisten intracellulaire signaalpaden kunnen activeren in corticale piramidevormige neuronen, waarbij downstream signaaleiwitten worden gemoduleerd, waaronder β-arrestine, early growth response protein 1 (EGR1), en EGR2 (González-Maeso et al., 2007; Schmid et al., 2008).

Bovendien activeert de activering van 5HT2A- en 5HT1A-receptoren door LSD in de mPFC zowel de serotonerge als de dopaminerge activiteit in de dorsale raphe nucleus en VTA, respectievelijk. In het bijzonder verlagen lage doses LSD (tot 30 µg/kg) de activiteit van 5-HT-neuronen zonder de dopaminerge activiteit van VTA-neuronen te beïnvloeden, terwijl hogere doses (40-60 µg/kg) de activiteit van dopaminerge VTA-neuronen verlagen (De Gregorio et al., 2016b). Hoewel het 5-HT-systeem betrokken is bij de regulering van stemming en angst, speelt het dopaminerge systeem een belangrijke rol in het werkingsmechanisme van psychedelica (De Gregorio et al., 2016a, 2016b, 2018).

Drugdiscriminatiestudies bij knaagdieren hebben aangetoond dat de gedragseffecten van LSD in een eerste fase 5-HT2A-receptoren betreffen, gevolgd door een tweede fase die de dopamine D2-receptor vereist (Marona-Lewicka et al., 2005). Bovendien toonden in vitro studies aan dat LSD bindt aan de recombinante menselijke D2-receptor in HEK 293-cellen (Rickli et al., 2015, 2016). Een soortgelijke experimentele benadering toonde aan dat LSD ook affiniteit heeft voor dopamine D1-receptoren (Rickli et al., 2015) en D4-receptoren (Passie et al., 2008).

Ten slotte wijzen in vivo- en in vitro-onderzoeken op een mogelijke interactie van psychedelica, met name LSD, met de trace amine associate receptor 1 (TAAR1) (Bunzow et al., 2001; De Gregorio et al., 2016b; Rickli et al., 2016), hoewel meer onderzoek nodig is om de rol van TAAR1 in het werkingsmechanisme van psychedelica te begrijpen. Een schematische weergave van het werkingsmechanisme van LSD, psilocybine en DMT wordt getoond in Figuur 1.

Over het algemeen vertonen psychedelische verbindingen een farmacologische activiteit die verder gaat dan hun werking als 5HT2A-agonist, en verder onderzoek is nodig om hun pleiotrope werkingsmechanismen beter te verhelderen (voor een gedetailleerde bespreking van het werkingsmechanisme van psychedelica, zie Passie et al., 2002, 2008; Nichols, 2016).

De ontwikkeling van functionele neuroimagingtechnieken heeft onderzoekers in staat gesteld om beter te begrijpen wat het effect van psychedelische drugs is op de connectiepatronen in de hersenen en op de activiteit van specifieke hersengebieden bij mensen. Veranderingen in de informatieverwerking binnen cortico-striato-thalamo-corticale feedbacklussen is een mechanisme dat wordt voorgesteld als de basis van de psychedelische staat.

Bij gezonde menselijke proefpersonen hebben twee neuroimagingstudies bevestigd dat LSD de functionele connectiviteit tussen de thalamus en sensorische-somatomotorische corticale regio's verhoogt. Bovendien verhoogde LSD de connectiviteit van de thalamus naar de posterior cingulate cortex en verminderde tegelijkertijd de connectiviteit naar de temporale cortex. Deze empirische resultaten zijn in overeenstemming met het cortico-striato-thalamo-corticale model; ze ondersteunen echter niet de hypothese dat LSD een ongedifferentieerde toename van thalamo-corticale connectiviteit en informatiestroom genereert, maar suggereren eerder een versterking van specifieke verbindingen tussen de thalamus en specifieke corticale gebieden.

Gegevensgestuurde benaderingen die de connectiviteit tussen elk voxel van de hersenen onderzoeken, hebben bovendien onthuld dat LSD en psilocybine de interactie tussen sensorische en somatomotorische hersennetwerken vergroten en de communicatie verminderen tussen associatieve hersenregio's, waaronder grootschalige hersennetwerken zoals het Default Mode Network.

Samengevoegd suggereren deze resultaten dat een verhoogde verwerking van sensorische informatie, mogelijk als gevolg van verminderde thalamische filtering, en gelijktijdig verminderde integratiecapaciteit als gevolg van verminderde integriteit van associatieve netwerken, ten grondslag kunnen liggen aan psychedelische ervaringen. Het is mogelijk dat de gewijzigde integratie van sensorische waarnemingen een nieuwe ervaring van het zelf en de omgeving vergemakkelijkt en kan helpen bij het verminderen van starre of herhalende denkpatronen zoals waargenomen bij psychiatrische aandoeningen. Deze hypothese moet echter nog worden getest in klinische populaties.

Aanvullende studies die a priori hypotheses onderzoeken met behulp van seed-gebaseerde beeldvormingstechnieken hebben aangetoond dat subjectieve effecten die door psilocybine worden veroorzaakt, gepaard gaan met veranderingen in de amplitude van lage frequenties en de variantie van BOLD-signaal in de claustrum (Barrett et al., 2020a). Bovendien toonde deze studie aan dat psilocybine de connectiviteit tussen de rechter claustrum en het auditieve netwerk en het Default Mode Network verminderde, en tegelijkertijd de connectiviteit met het frontopariëtale controle-netwerk verhoogde (Barrett et al., 2020a). Daarnaast werden veranderingen in positieve stemming na een lage dosis LSD geassocieerd met toenames in de connectiviteit tussen de amygdala en de frontale cortex (Bershad et al., 2019). Diverse andere studies toonden verminderde connectiviteit tussen structuren van het Default Mode Network aan na toediening van LSD, DMT en psilocybine (Carhart-Harris et al., 2012, 2016b; Muthukumaraswamy et al., 2013; Palhano-Fontes et al., 2015; Muller et al., 2018; Preller et al., 2018). Tot slot is een opvallend kenmerk van psychedelica veranderingen in visuele perceptie. Deze zijn herhaaldelijk geassocieerd met afnames in α-oscillaties, met name over achterste parieto-occipitale hersengebieden, wat suggereert dat psychedelica de prikkelbaarheid van het visuele pad verhogen (Kometer et al., 2013; Schenberg et al., 2015; Valle et al., 2016; Pallavicini et al., 2019; Timmermann et al., 2019).

Neuroimaging studies die de effecten van psychedelica onderzoeken in klinische populaties met psychische aandoeningen zijn nog steeds schaars. Tot nu toe is aangetoond dat de behandeling respons gemeten 5 weken na psilocybine behandeling bij patiënten met MDD werd voorspeld door verminderde connectiviteit tussen de PFC en de parahippocampus, en verhoogde connectiviteit tussen de PFC en de inferieure pariëtale cortex, 1 dag na psilocybine toediening. Bovendien correleerde verminderde amygdala cerebrale bloedstroom met verminderde symptomen in dezelfde studie (Carhart-Harris et al., 2017). Dezelfde patiënten vertoonden verhoogde amygdala reactiviteit de ochtend na psilocybine en een afname in amygdala-PFC connectiviteit in reactie op angstige gezichten (Roseman et al., 2018; Mertens et al., 2020). Deze resultaten zijn verrassend gezien dat verminderde amygdala reactiviteit en verhoogde amygdala-PFC connectiviteit onder de acute invloed van psychedelica correleerden met een positieve stemming bij gezonde deelnemers (Kraehenmann et al., 2015; Mueller et al., 2017; Bershad et al., 2019). Bovendien was verminderde amygdala reactiviteit in reactie op emotionele stimuli nog steeds aanwezig bij gezonde mensen 1 week na psilocybine toediening (Barrett et al., 2020b), en deze afname wordt verondersteld een belangrijk therapeutisch mechanisme te zijn omdat het kan aangeven dat psychedelica de negatieve cognitieve bias normaliseren die wordt waargenomen bij patiënten met depressie (Kraehenmann et al., 2015). Het moet echter worden opgemerkt dat verhoogde amygdala reactiviteit bij depressieve patiënten werd gemeten voorafgaand aan enige psychologische of psychotherapeutische interventies gericht op het integreren van de psychedelische ervaring (Roseman et al., 2018). Het is daarom denkbaar dat psilocybine de verwerking van negatieve levensgebeurtenissen heeft vergemakkelijkt, wat heeft geleid tot aanzienlijk verhoogde emotionele verwerking en amygdala reactiviteit de ochtend na de sessie. Aanvullende studies in klinische populaties die langetermijnveranderingen in hersenactiviteit en connectiviteit beoordelen, zijn noodzakelijk om de mechanismen die ten grondslag liggen aan de therapeutische effecten van psychedelica te verduidelijken.

Ketamine is een dissociatief anestheticum dat een nieuw tijdperk markeerde voor de behandeling van patiënten met resistente MDD (major depressive disorder). Ketamine produceert inderdaad snelle antidepressieve effecten bij zowel dieren als mensen bij subanesthetische doses. Hoewel ketamine niet primair gericht lijkt te zijn op het serotonerge systeem, is het toch in staat om psychedelische staten op te wekken (Dore et al., 2019). De antidepressieve werkingsmechanismen van ketamine blijven onderwerp van intensief onderzoek. Ketamine is zowel een niet-competitieve NMDAR (N-methyl-D-aspartaat receptor) antagonist, een subtype glutamaatreceptor dat breed tot expressie komt in het centrale zenuwstelsel (Duman, 2018), als een activator van het mTORC1 pathway (Workman et al., 2018; Zanos and Gould, 2018).

Vroege studies bij muizen gaven aan dat de NMDAR-blokker MK-801 en de competitieve NMDAR-inhibitor AP-7 de immobiliteitstijd verminderden in de gedwongen zwemtest, wat het idee opwekte dat NMDAR-antagonisme antidepressieve potentie had (Workman et al., 2018; Zanos and Gould, 2018). Ondanks het aanvankelijke bewijs bij muizen lijkt NMDAR-antagonisme niet essentieel te zijn voor de antidepressieve werking van ketamine (Zanos and Gould, 2018). Bijvoorbeeld, andere niet-competitieve NMDAR-antagonisten, waaronder memantine en MK-801, vertonen geen antidepressieve effecten (bijvoorbeeld memantine) of hebben slechts kortdurende effecten die vaak inconsistent zijn tussen studies (bijvoorbeeld MK-801) (Zanos and Gould, 2018). Dit suggereert dat aanvullende, niet-NMDAR-gemedieerde effecten van ketamine zijn opvallende antidepressieve werking bemiddelen, hoewel de rol van subtypespecifieke binding aan NMDR's van de verschillende antagonisten niet kan worden uitgesloten.

De farmacologische effecten van ketamine en zijn metaboliet (2R,6R)-HNK (hydroxynorketamine) op de behandeling van depressie benadrukken de complexe mechanismen achter hun antidepressieve werking, die verder gaan dan alleen interactie met NMDA-receptoren.

Ketamine ondergaat een chemische verandering (deuteration at the C6 position) die zijn metabolisme van de belangrijkste metaboliet (2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine (HNK) in vivo dramatisch vermindert, zonder dat dit de bindingsaffiniteit voor de NMDA-receptor verandert. Dit resulteert in het opheffen van de antidepressieve effecten van ketamine bij muizen (Zanos et al., 2016). Bovendien vertonen beide enantiomeren van HNK [(2S,6S)- en (2R,6R)-HNK] dosisafhankelijke antidepressieve effecten bij verschillende tests met knaagdieren (Zanos et al., 2016; Yang et al., 2017; Pham et al., 2018). Interessant is dat (2R,6R)-HNK, het enantiomeer met de sterkere antidepressieve effecten, een minder krachtige antagonist van de NMDA-receptor is dan ketamine zelf (Moaddel et al., 2013; Zanos et al., 2016, 2017; Morris et al., 2017; Suzuki et al., 2017). Omdat het minder effect heeft op de NMDA-receptor, veroorzaakt (2R,6R)-HNK geen sensorimotor dissociatie, een bijwerking die verband houdt met NMDA-antagonisme (Zanos et al., 2016).

De werking van ketamine op de antidepressieve effecten omvat zowel synaptische als structurele plasticiteit in de hippocampus, mPFC (mediale prefrontale cortex), en laterale habenula. Deze effecten worden bemiddeld door signaalroutes die eiwitsynthese controleren, zoals het mTORC1-pathway. Er is toenemend bewijs dat de activatie van mTORC1 een cruciaal mechanisme is voor de antidepressieve werking van zowel ketamine als (2R,6R)-HNK. Verschillende studies hebben aangetoond dat een enkele dosis ketamine en HNK een tijdelijke toename veroorzaakt in fosfo-mTOR en zijn doelwitten in de PFC en hippocampus van muizen en ratten. Belangrijker nog, intracerebroventriculaire voorbehandeling met de allosterische mTORC1-remmer, rapamycine, blokkeerde de door ketamine veroorzaakte moleculaire en gedragsmatige effecten die relevant zijn voor antidepressieve acties.

Dit geeft aan dat mTORC1 een cruciale rol speelt bij de neuronale functies die betrokken zijn bij de antidepressieve werking van ketamine en gerelateerde verbindingen.

De antidepressieve eigenschappen van ketamine die nu bijna twee decennia worden gewaardeerd. Verschillende placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken hebben de effectiviteit aangetoond van subanesthetische doses ketamine (0.5 mg/kg, toegediend gedurende 40 minuten) voor depressie en suïcidale gedachten bij patiënten met MDD die resistent zijn tegen selectieve serotonine-heropnameremmers. In depressieve patiënten worden de kenmerkende eigenschappen van ketamine gekenmerkt door een snelle therapeutische aanvang, meetbaar na 4 uur, en de effectiviteit die meer dan een week aanhoudt na een enkele infusie. 

Eenmalige infusies van ketamine worden geassocieerd met een responspercentage van 50%-70% op 1 dag na de behandeling. Herhaalde behandelingen hebben het potentieel om een antidepressief effect te behouden, hoewel het algehele responspercentage vergelijkbaar lijkt te zijn met eenmalige infusies, zoals bevestigd door recente resultaten. In een open-label studie toonde herhaalde toediening van ketamine een afname van 69% in suïcidale gedachten. 

Er wordt echter opgemerkt dat ketamine aanzienlijk misbruikspotentieel heeft en langdurig gebruik geassocieerd is met merkbare blaas- en neurologische toxiciteit.

De fysiologische mechanismen die ketamine's langdurige effecten bij mensen induceren en behouden, zijn nog niet goed genoeg begrepen om vergelijkbare therapeutica te ontwerpen met verbeterde duurzaamheid en veiligheid. Zoals eerder uitgelegd, wordt het antidepressieve mechanisme van ketamine al lang toegeschreven aan de antagonisering van de NMDAR en aan de activering van mTORC1. 

Echter, andere NMDAR-antagonisten hebben geen klinische doeltreffendheid getoond die vergelijkbaar is met ketamine voor MDD, wat suggereert dat het werkingsmechanisme van ketamine als antidepressivum complexer is dan de werking op NMDARs. Meer recente klinische onderzoeken die enkele voorspellingen hebben getest die zijn afgeleid van NMDAR-gebaseerde modellen, hebben onverwachte resultaten opgeleverd. Bijvoorbeeld, wat betreft het mTORC1-pad, heeft een recent klinisch onderzoek aangetoond dat perifere toediening van rapamycine aan patiënten met therapieresistente MDD het antidepressieve effect van ketamine eerder heeft versterkt dan geblokkeerd, wat suggereert dat er een complexere interactie is tussen deze geneesmiddelen bij mensen.

Desalniettemin is het mTORC1-signaleringspad verlaagd in de hippocampus en PFC van MDD in postmortaal weefsel, wat consistent is met dit signaleringspad dat relevant is voor de behandeling van MDD. Andere signaleringssystemen, zoals bijvoorbeeld opioïdreceptoren, kunnen ook een rol spelen, wat wellicht niet verrassend is gezien de diversiteit van de farmacologische doelen van ketamine. Door onze perspectief te verschuiven van op receptoren gebaseerde mechanismen naar een analyse op systeemniveau van het zenuwstelsel, kunnen nieuwe richtingen worden geboden voor het optimaliseren van ketaminetherapie en het ontwikkelen van nieuwe behandelingen gebaseerd op het mechanisme van ketamine.

Klinische studies zijn nog maar net begonnen met het in kaart brengen van de overeenkomsten tussen ketamine en andere psychedelica-ondersteunde therapieën. Er is nog steeds aanzienlijk debat over de rol van de bewuste subjectieve ervaring (typisch beschreven als "dissociatie") die patiënten melden tijdens het subanesthetische ketamine-infusieregime. Sommige studies hebben de antidepressieve potentie van ketamine gekoppeld aan het dissociatieve effect ervan en suggereren dat bewustzijn en sensorische verwerking cruciaal zijn voor het antidepressieve effect van ketamine. Aan de andere kant suggereren sommige klinische gegevens dat dissociatie niet noodzakelijk is om ketamine's effectiviteit te verklaren. Het is goed mogelijk dat ketamine-antidepressietherapie in een medische setting functioneel en mechanistisch verschillend is van de opkomende praktijk van ketamine-ondersteunde psychotherapie.

MDMA heeft zich ontwikkeld als een krachtige aanvulling op psychotherapie, met groeiend bewijs voor effectiviteit in de behandeling van PTSS. Deze prototypische entactogeen is een amfetaminederivaat, dat voornamelijk suprafysiologische niveaus van serotonine, dopamine en norepinefrine vrijgeeft via hun respectieve heropnametransporteurs (SERT, DAT en NET). MDMA stimuleert ook de afgifte van hormonen, waaronder oxytocine, vasopressine en cortisol. Jarenlang richtten dierstudies naar MDMA zich op MDMA-geassocieerde neurotoxiciteit, hyperthermie, psychostimulerende effecten en misbruikspotentieel, geen van allen duidelijk gerelateerd aan het therapeutische mechanisme. Hoewel het therapeutische mechanisme van MDMA niet volledig wordt begrepen, geeft klinische ervaring aan dat langdurige voordelen waarschijnlijker zijn wanneer het wordt gebruikt als een aanvulling op psychotherapie dan als een op zichzelf staande therapie. De brede acceptatie van MDMA-ondersteunde psychotherapie kan worden beperkt door het potentieel voor misbruik van MDMA en een onverenigbaarheid met selectieve serotonineheropnameremmers. Het verbeteren van MDMA als psychotherapeutische aanvulling vereist een dieper begrip van de farmacologie en neurale dynamiek die ten grondslag liggen aan het therapeutische effect van MDMA bij mensen.

Recentelijk hebben onderzoeken met knaagdieren verschillende gedragsprocessen gemodelleerd die verondersteld worden een rol te spelen bij door MDMA ondersteunde psychotherapie. Het kenmerkende effect van MDMA is een acuut verhoogd gevoel van openheid, vertrouwen en sociale verbondenheid, die allemaal kunnen bijdragen aan het versterken van de therapeutische alliantie. Op dezelfde manier kan MDMA in verschillende diersoorten een scala aan affiliatieve en prosociale gedragingen veroorzaken. MDMA kan ook de gevoeligheid voor sociale beloning bij muizen veranderen, een effect dat wekenlang aanhoudt na een enkele dosis, vergelijkbaar met het "integratietherapie"-proces na een MDMA-ervaring, waarbij een patiënt wordt aangemoedigd om te overwegen hoe emotionele verschuivingen na hun MDMA-sessie kunnen worden geïntegreerd in het dagelijks leven. Ten slotte verstoort MDMA angstherinneringen in een veelgebruikt model voor PTSS, waarbij een geconditioneerde angstherinnering wordt uitgedoofd door de herinnering in een veilige context op te roepen.

Onderzoekers vinden consistent dat SERT-gemedieerde 5-HT-afgifte noodzakelijk is, en potentieel voldoende is, om de veronderstelde therapeutische mechanismen van MDMA te verklaren. Opmerkelijk is dat de verschillen in deze modellen inzicht kunnen geven in mechanistische proeven bij mensen. Uitdoving van angst omvat geen specifieke sociale context, en muizenstudies suggereren dat 5-HT-afgifte in de basolaterale amygdala volledig verantwoordelijk is voor het effect van MDMA op angstgeheugen. Daarentegen vinden modellen van sociaal gedrag dat 5-HT-afgifte in de nucleus accumbens de effecten van MDMA verklaart. Diverse subtypen van 5-HT-receptoren lijken noodzakelijk, hoewel het onduidelijk is of de activiteit van een bepaald subtype de prosociale effecten van MDMA kan reproduceren. Ten slotte, hoewel de acties van MDMA en oxytocine overlappen, suggereren beschikbare gegevens bij knaagdieren en mensen dat oxytocinereceptor-signalering niet nodig is voor de acute prosociale effecten van MDMA, maar mogelijk betrokken is bij langetermijnprocessen die worden geïnitieerd door MDMA-effecten. Deze studies doen duidelijke voorspellingen die kunnen worden getest in klinische experimenten, waarvan de resultaten zowel ons begrip van de werking van klinische MDMA-therapie zullen verfijnen als de nauwkeurigheid van preklinische modellen zullen verbeteren.

MDMA werd voor het eerst klinisch toegediend in de jaren 1970, waarbij werd gespeculeerd dat het middel "de therapeutische alliantie versterkte door zelfonthulling uit te nodigen en vertrouwen te vergroten". Een reeks kleine, ongecontroleerde onderzoeken volgde, waaruit bleek dat MDMA een effectieve aanvulling was op psychotherapie, vooral bij mensen die leden aan angst. Onderzoek werd stopgezet toen MDMA in 1985 op de DEA-lijst van Schedule 1 werd geplaatst, en wetenschappelijke beoordeling van de therapeutische werkzaamheid van de verbinding werd pas halverwege de jaren 1990 hervat. Kort daarna werd een fase 1-dosisbepalend en veiligheidsonderzoek uitgevoerd bij MDMA-ervaren proefpersonen en suggereerde dat een reeks doses (0,25-1,0 mg/kg, oraal) veilig kon worden toegediend met minimale bijwerkingen. Meer recente gegevens hebben aangetoond dat MDMA vaak bijwerkingen veroorzaakt, waaronder tandenknarsen, kaakklemmen, hoofdpijn, gebrek aan eetlust, vermoeidheid, duizeligheid en misselijkheid, maar dat deze meestal mild tot matig zijn en vanzelf verdwijnen kort na de behandeling. Aanvullende fase 1-gegevens worden momenteel verzameld. Hoewel er eerder bezorgdheid was over de potentieel toxische effecten van MDMA, bleek het artikel waarin wijdverbreide dopaminerge en serotonerge neurotoxiciteit bij niet-menselijke primaten werd gerapporteerd diepgaand gebrekkig te zijn en werd uiteindelijk ingetrokken.

Vroege menselijke gegevens geven aan dat MDMA bijzonder nuttig kan zijn bij het ondersteunen van emotionele verwerking en daardoor herstel kan bevorderen bij mensen die lijden aan PTSS. De eerste gerandomiseerde en gecontroleerde pilotstudie constateerde dat twee of drie toedieningen van MDMA een significante en langdurige vermindering van PTSS-symptomen mogelijk maakten. Wat misschien nog intrigerender is, is dat de effecten van MDMA op PTSS-symptomen niet alleen robuust waren, maar ook uiterst duurzaam leken, tot minstens 1 jaar na de behandeling. Ongeveer een dozijn fase 2-onderzoeken met MDMA zijn nu uitgevoerd bij populaties met ernstige, therapieresistente PTSS, en de resultaten zijn consistent bemoedigend geweest. Een samengevoegde analyse van zes van deze fase 2 klinische onderzoeken heeft de FDA in staat gesteld om de status van doorbraaktherapie te verlenen voor de behandeling van PTSS met MDMA en heeft de start van een fase 3 klinische studie vergemakkelijkt. Momenteel wordt er een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie van MDMA-ondersteunde psychotherapie voor de behandeling van ernstige PTSS uitgevoerd. De open-label voorbereidende gegevens van deze fase 3-studie hebben aangetoond dat MDMA verschillende prototypische symptomen van PTSS significant en robuust verzwakt. Hoewel we nog steeds moeten wachten op de definitieve analyses en publicatie van fase 3-gegevens, suggereren de vroege onderzoeksgegevens dat MDMA, in combinatie met psychotherapie, een vruchtbare therapeut kan zijn voor verschillende complexe behandelingspopulaties, wat verder bijdraagt aan de theorie dat psychedelische geneesmiddelen zich kunnen bewijzen als snelle, langdurige, nieuwe therapieën voor psychische stoornissen.

Recente gegevens suggereren dat MDMA mogelijk ook effectief kan zijn bij andere klinische populaties, waaronder mensen met een autismespectrumstoornis en mensen met een alcoholgebruiksstoornis. Met betrekking tot alcoholgebruiksstoornis zijn veiligheids- en verdraagzaamheidsgegevens uit een pilotpopulatie al gepubliceerd, en momenteel wordt een fase 2 klinische studie uitgevoerd om veranderingen in alcoholgebruiksstoornis te evalueren. Hoewel is aangetoond dat therapeutische ondersteuning duidelijk van invloed is op de behandelresultaten, moet er nog meer onderzoek worden uitgevoerd om te bepalen welke therapeutische interactie het beste werkt voor verschillende klinische populaties. Bovendien is, hoewel bekend is dat context een belangrijke variabele is bij de therapeutische impact van psychedelica, er tot op heden weinig onderzoek gedaan om de ingewikkelde interactie tussen mindset, omgeving en de uitkomst van MDMA-behandeling te ontrafelen.

In deze review hebben we een overzicht gegeven van hoe verschillende hallucinogenen mogelijk verschillende gedragsuitkomsten kunnen veroorzaken met verschillende moleculaire en neuronale werkingsmechanismen. Alle psychoactieve drugs kunnen subjectieve veranderingen in waarneming, gedachte, emotie en bewustzijn veroorzaken, zij het met een verschillend mechanisme. Uit preklinische studies blijkt dat het mechanisme van hallucinogenen complexer is dan voorheen gedacht, omdat hun effecten op het 5-HT- en glutamaterge systeem, evenals hun capaciteit om transcriptiemechanismen te moduleren, heel duidelijk lijken te worden (voor een overzicht, zie Inserra et al., 2021). Belangrijk is dat klinische studies de effecten van ketamine hebben aangetoond bij de behandeling van therapieresistente MDD. Bovendien heeft een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie het gebruik van MDMA in combinatie met psychotherapie bij PTSS aangetoond. Bovendien hebben open-labelstudies en dubbelblinde studies de effecten van psilocybine bij depressie en angst aangetoond, hoewel een recente meta-analyse suggereert dat er meer studies nodig zijn om de werkzaamheid ervan aan te tonen. Intrigerend is het potentiële gebruik van psilocybine bij alcoholgebruiksstoornis en obsessief-compulsieve stoornis, en verschillende klinische onderzoeken zijn aan de gang.

Tot slot hebben LSD veelbelovende resultaten laten zien bij patiënten met depressie en angst, en er lopen klinische onderzoeken voor MDD. Samen met het potentiële gebruik van hallucinogene stoffen in de kliniek is het onmiskenbaar dat ze ook een belangrijk instrument vormen om de neuronale circuitries, hersenconnectiviteit, farmacologische doelen en signaalpaden achter de pathologie van psychische aandoeningen beter te begrijpen.