LSD veroorzaakt veranderingen in de functionele connectiviteit van specifieke thalamuskernen

De rol van de thalamus bij het overbrengen van de effecten van lyserginezuur-di-ethylamide (LSD) is recentelijk voorgesteld in een communicatiemodel en bevestigd door beeldvormingsstudies. Een gedetailleerde analyse van de effecten van LSD op thalamocorticale connectiviteit op nucleair niveau ontbrak echter nog. In een groep gezonde vrijwilligers hebben we onderzocht of LSD-inname de thalamocorticale koppeling op een nucleus-specifieke manier verandert. We gebruikten structurele en rusttoestand functionele Magnetic Resonance Imaging (MRI) data in een placebogecontroleerde studie waarbij proefpersonen werden blootgesteld aan acute LSD-toediening. Met structurele MRI hebben we de thalamus opgedeeld in zijn afzonderlijke kernen op basis van individuele anatomie. Veranderingen in de functionele MRI-connectiviteit in rust (rs-fMRI) werden op nucleusniveau in kaart gebracht met een zaadgebaseerde benadering. LSD-inname verhoogde selectief de functionele connectiviteit van de thalamocortex (FC) van de ventrale complexen, pulvinar en niet-specifieke kernen. De functionele koppeling nam toe tussen deze kernen en sensorische cortices die de somatosensorische en auditieve netwerken omvatten. De ventrale en pulvinar kernen vertoonden ook een verhoogde FC met delen van de associatieve cortex die rijk zijn aan serotonine type 2A-receptoren. Deze gebieden zijn hyperactief en hyper-gekoppeld na LSD-inname. Op subcorticale niveaus verhoogde LSD de functionele koppeling tussen de ventrale, pulvinar en niet-specifieke kernen van de thalamus, maar verminderde de koppeling tussen de thalamus en het striatum. Deze bevindingen onthullen enkele effecten van LSD op de modulatie van subcorticale-corticale circuits en de bijbehorende gedragsresultaten.

Hoogtepunten

• LSD veroorzaakt specifieke veranderingen in de functionele connectiviteit/activiteit van de thalamuskernen.
• Voornamelijk de pulvinar, ventrolaterale (VL) en niet-specifieke kernen werden gemoduleerd.
• Veranderingen in connectiviteit in thalamuskernen werden waargenomen met sensorische netwerken.
• LSD-inname verhoogde de functionele connectiviteit binnen de thalamus.
• LSD-inname verminderde de functionele connectiviteit tussen de thalamus en de striatum.

Bron: LSD-induced changes in the functional connectivity of distinct thalamic nuclei - PubMed (nih.gov) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37858906/

Lyserginezuur-di-ethylamide (LSD) is een psychoactieve drug die de waarneming en bewustzijn verandert (Preller en Vollenweider, 2018). De bruikbaarheid van LSD in de psychotherapie werd voor het eerst erkend in de jaren 50, maar zorgen over ongecontroleerd recreatief gebruik overschaduwden het onderzoek naar de stof. In recente jaren heeft LSD opnieuw aandacht gekregen (Nutt et al., 2020) als een manier om de neurale basis van waarneming, cognitie en bewustzijn te onderzoeken (Avram et al., 2021) en als aanvullend hulpmiddel bij de behandeling van diverse psychiatrische stoornissen, zoals behandeling-resistente depressie en angst gerelateerd aan het einde van het leven en kanker (Carhart-Harris et al., 2021; Daws et al., 2022; Rucker et al., 2018).

Recente experimentele gegevens geven aan dat subcorticale structuren een synergistische rol spelen met de neocortex bij het medieren van de psychedelische ervaring (Avram et al., 2021; Doss et al., 2022; Gaddis et al., 2022; Stoliker et al., 2022). Eén perspectief stelt voor dat binnen de cortico-striataal-thalamo-corticale (CSTC) lus, psychedelische drugs, waaronder LSD, de neerwaartse glutamaterge projecties moduleren die de prefrontale cortex (PFC) verbinden met het striatum, waardoor de striatale-thalamische lus wordt beïnvloed. Dit zou op zijn beurt leiden tot een verandering in de thalamische filtering van sensorische input en uiteindelijk tot perceptiedissonantie (Vollenweider, 2001; Vollenweider en Preller, 2020). Bovendien ondersteunen studies met rustende toestands functionele Magnetic Resonance Imaging (rs-fMRI) de gedachte dat LSD de functionele connectiviteit (FC) tussen de thalamus en primaire sensorische cortices verandert, inclusief de sensorimotorische, auditieve en visuele netwerken (Tagliazucchi et al., 2016; Muller et al., 2017). Een recente studie die dynamische causale modellering gebruikte om de effectieve connectiviteit tussen de hersenstructuren te beoordelen die de CSTC-lus vormen, ontdekte ook dat LSD de sterkte van remmende verbindingen die van het ventrale striatum naar de thalamus lopen, vermindert en de sterkte van excitatoire thalamocorticale projecties naar de sensorische en posterieure pariëtale cortices verhoogt (Preller et al., 2019).

Een beperking bij het bestuderen van thalamocorticale connectiviteit is dat de thalamus verschillende sterk verbonden kernen van eerste en hoogste orde bevat (Ward et al., 2013). Kernen van eerste orde (bijv. de geniculaire en ventrale kernen) ontvangen sensorimotorische input van perifere of andere subcorticale structuren en fungeren als een relaystation voor het overbrengen van afferente informatie naar de primaire cortices (Halassa et al., 2017; Moustafa et al., 2017). Kernen van hoogste orde (bijv. pulvinar en mediodorsale kernen) sturen en ontvangen tegelijkertijd input van en naar meerdere hersengebieden, waardoor ze de communicatiestromen tussen corticale gebieden vormen (Halassa et al., 2017). Hoewel het intralaminaire (IT) complex wordt beschouwd als een kern van hoogste orde (Saalmann, 2014) op basis van bewijs voor zijn modulerende activiteit op het corticale netwerk betrokken bij bewustzijn en arousal, vertonen deze kernen enkele functionele eigenschappen die overeenkomen met die van kernen van eerste orde, aangezien ze ook sensorische integratie moduleren (Bartlett, 2013). Deze opvatting wordt ondersteund door bewijs voor de directe verbinding ervan met het striatum (Smith et al., 2004), de belangrijkste ontvanger van de 5-HT2A-regulatie. Echter, gezien deze functionele heterogeniteit is momenteel niet duidelijk of het effect van LSD op thalamocorticale connectiviteit wijdverspreid is of specifiek voor bepaalde kernen.

Een recente studie heeft geprobeerd dit openstaande vraagstuk aan te pakken (Avram et al., 2022). De auteurs voerden een zaad-gebaseerde analyse uit vanuit twee corticale zaden uit de 7-netwerkverdeling voorgesteld door Yeo en collega's (Yeo et al., 2011). Zaden werden geselecteerd op basis van onderzoeken naar thalamocorticale disconnectie bij schizofrenie (Avram et al., 2018; 2020): het auditieve/sensorimotorische en het saliëntienetwerk. De modulatie van de connectiviteit tussen deze netwerken en elk voxel in de thalamus werd beoordeeld na toediening van verschillende verbindingen (d-amfetamine, LSD, MDMA) versus de basislijn. LSD verhoogde de auditieve/sensorimotorische-thalamische connectiviteit met de ventrale thalamuskernen (en gedeeltelijk met de pulvinar). Het middel verbeterde ook de saliëntie-thalamische connectiviteit met de ventrale kernen, de pulvinar en de mediodorsale (MD) kern. Er ontbreekt echter nog een uitgebreide analyse van de effecten die LSD heeft op het gehele patroon van thalamocorticale connectiviteit.

Deze studie maakt gebruik van een gehele-hersenen aanpak om te testen of acute LSD-toediening de functionele thalamocorticale koppeling verandert, op een nucleus-specifieke manier. Een eerste voorspelling over functionele specificiteit komt voort uit het empirische werk van Avram en collega's (2022) en richt zich op de activiteit van ventrale kernen, de pulvinar en de MD-kern. Terwijl wordt verwacht dat de ventrale kernen hun connectiviteit met sensorische netwerken zullen moduleren in psychedelische toestanden (Muller et al., 2017), kan de MD-kern zijn connectiepatroon veranderen niet alleen met het saliëntienetwerk, maar ook met het Default Mode Network (DMN, Raichle, 2001), aangezien dit laatste netwerk hypergeactiveerd is door LSD (Delli Pizzi et al., 2023) en functioneel en anatomisch verbonden is met de MD-kern (Harrison et al., 2022). Een andere voorspelling komt voort uit het CSTC-model (Vollenweider en Preller, 2020), dat stelt dat psychedelica niet alleen een overheersend effect hebben op ventrale kernen, maar ook op het IT-complex, omdat deze laatste deelneemt aan het filteren van de stroom van perifere informatie naar sensorische netwerken.

Om deze voorspellingen te testen, gebruikten we structurele en functionele Magnetic Resonance Imaging (MRI)-gegevens van een placebo-gecontroleerde studie met vijftien gezonde vrijwilligers die acute LSD-toediening ondergingen. Structurele MR-beelden werden verwerkt met behulp van een probabilistische methode en a-priori informatie uit ex-vivo MRI en histologie om een nauwkeurige segmentatie van de menselijke thalamuskernen te genereren op basis van subject-specifieke anatomie (Iglesias et al., 2018). Functionele beelden werden geanalyseerd met behulp van een zaad-gebaseerde aanpak om het patroon van nucleus-specifieke modulaties van thalamocorticale connectiviteit met de belangrijkste rustende corticale netwerken te identificeren, volgens de 17-netwerk classificatie voorgesteld door Yeo en collega's (Yeo et al., 2011). Op een vergelijkbare manier hebben we op subcorticaal niveau rustende functionele connectiviteit gemeten tussen verschillende thalamuskernen en tussen thalamuskernen en de striatum. Het doel was om die kernen te identificeren die veranderingen in subcorticale connectiviteit vertoonden die werden veroorzaakt door LSD.

De huidige studie bouwt voort op een heranalyse van eerder gepubliceerde gegevens (Carhart-Harris et al., 2016; Tagliazucchi et al., 2015; Luppi et al., 2021). De noviteit van het artikel heeft echter betrekking op de rol van een specifieke subset van thalamuskernen. Hier herhalen we dat de huidige studie is goedgekeurd door het National Research Ethics Service Committee London-West London en werd uitgevoerd volgens de herziene Verklaring van Helsinki, de richtlijnen voor Goede Klinische Praktijk van de International Committee on Harmonization en het National Health Service Research Governance Framework. Het onderzoek werd gesponsord door Imperial College London en werd uitgevoerd onder een vergunning van het Home Office voor onderzoek met Schedule 1 drugs.

Het dataverzamelingsprotocol en de beoordeling van subjectieve effecten worden in detail beschreven door Carhart-Harris et al. (2016). Twintig gezonde vrijwilligers met eerdere ervaring met psychedelische drugs ondergingen twee 3T MRI-scans, 14 dagen uit elkaar, waarbij ze een placebo (10 mL zoutoplossing) of een actieve dosis LSD (75 μg LSD in 10 mL zoutoplossing) kregen toegediend. De infusie (geneesmiddel/placebo) werd toegediend gedurende 2 minuten en vond plaats 115 minuten voordat de ruststaat-scans werden gestart. Het MRI-protocol bestond uit anatomische beelden (3D fast spoiled gradient echo scans in een axiale oriëntatie, veldgrootte = 256 × 256 × 192; herhalingstijd/effectieve echo-tijd = 7,9/3,0 ms; inversietijd = 450 ms; kantelhoek = 20) en drie fMRI-scans die in rusttoestand werden verworven met gesloten ogen (gradient echo planer imaging sequence, herhalingstijd/effectieve echo-tijd = 2000/35 ms, veldgrootte = 220 mm, 64 × 64 acquisitiematrix, parallelle versnellingsfactor = 2; 220 volumes; 3,4 mm isotrope voxels). Van de drie rs-fMRI-scans gebruikten we alleen de eerste die werd verworven zonder muziekstimulatie. Na de scan werden visuele analoge schaal (VAS) beoordelingen uitgevoerd in de scanner via een responskastje. Aan het einde van de scandidagen voltooiden de deelnemers ook de Altered States of Consciousness (ASC) schaal (Dittrich et al., 1998), waarbij ze retrospectieve subjectieve evaluaties gaven over het hoogtepunt van de ervaring (tijdens fMRI-scanning) (Carhart-Harris et al., 2016).

Eén proefpersoon heeft het experiment voortijdig afgebroken vanwege angst, en vier anderen zijn uitgesloten vanwege overmatige hoofdbeweging in de scanner, gedefinieerd als >15% van de volumes met een gemiddelde framewijziging (FD) >0,5 (Carhart-Harris et al., 2016), waardoor er 15 proefpersonen overbleven voor de analyse.

Voor elk onderwerp werden T1-gewogen afbeeldingen verwerkt met behulp van FreeSurfer 7.3 met het commando "recon-all -all". Deze tool zorgde voor geautomatiseerde reconstructie en labeling van corticale en subcorticale regio's. Vervolgens werd het script segmentThalamicNuclei.sh gebruikt om de thalamusparcellatie te berekenen (Iglesias et al., 2017). De FreeSurfer-Functional Analysis Stream werd gebruikt om een seed-gebaseerde functionele connectiviteitsanalyse uit te voeren, waarbij de interacties tussen elk thalamisch gebied en de rest van de hersenen werden gemapt. De eerste vier rs-fMRI-volumes werden uitgesloten van de analyse om de T1-equilibratie van het MR-signaal toe te staan. Eerst werden bewegings- en slicetimingcorrecties uitgevoerd volgens de standaard voorverwerkingspipeline in FS-FAST. Vervolgens werd de ICA-AROMA-procedure toegepast om verdere bewegingsartefacten uit de fMRI-gegevens te identificeren en te verwijderen (Pruim et al., 2015). Om fysiologische ruis en andere vertroebelingen te verwijderen, werden signalen van het hersenvocht en het witte stof geregeld (Behzadi et al., 2007). Meer in detail werden de EPI-gemiddelde tijdreeksen binnen de ventrikelmasker en het WM-masker (rekening houdend met de top 5 belangrijkste componenten) geregeld uit de EPI-tijdreeksen, terwijl globale signaalregressie niet werd uitgevoerd. Hoewel globale signaalregressie de onjuiste versterking van connectiviteitswaarden kan verwijderen die wordt veroorzaakt door bovengenoemde vertroebelingen, introduceert de procedure ook artificiële negatieve correlaties (Murphy en Fox, 2017). Bijkomende voorverwerking omvatte temporele banddoorlaatfiltering (0,01

Alle gerapporteerde statistische tests zijn tweezijdig. LSD-effecten werden geschat uit FC-verschillen tussen de twee condities (LSD-PCB). Voor de analyses die de connectiviteit van de thalamische zaden met de corticale netwerken onderzochten, werden één-staart ANOVA's gebruikt om de aanwezigheid van een significant effect van LSD voor elk thalamisch gebied te beoordelen. Gezien de inclusie van vierendertig corticale doelen in het model, werd de Bonferroni-correctie toegepast om rekening te houden met meerdere vergelijkingen. We voerden ook een verkennende analyse uit om het effect van LSD op subcorticale interacties te beoordelen. Om de statistische kracht te vergroten, hebben we het zoekgebied verkleind door de thalami op te splitsen in twee clusters op basis van de resultaten van de vorige analyse [thalamische regio's die veranderden (A) of niet veranderden (B) hun connectiviteit met de cortex]. Een analyse binnen de thalamus beoordeelde de aanwezigheid van een significant effect van LSD op binnen-cluster (A, B) en tussen-cluster (A-B) connectiviteit, met behulp van één-staart herhaalde-meet ANOVA's. Een thalamo-striatale analyse beoordeelde de aanwezigheid van een significant effect van LSD tussen de twee thalamische clusters (A, B) en het striatum, met behulp van één-staart ANOVA's.

Met behulp van anatomische beelden werd de thalamus van elke proefpersoon verdeeld in vijftig kernen (vijfentwintig kernen voor elk hemisfeer, Supplementaire Figuur 1, bovenste paneel). Aangezien sommige van de kernen te klein waren om te worden gebruikt als zaden in rs-fMRI FC-analyse, werden de verdeelde kernen samengevoegd tot dertien thalamische subgebieden (Supplementaire Figuur 2, onderste paneel): 1. de anterior groep inclusief de anteroventrale kern en de dorsolaterale kern; 2. de MDm en MDl kernen; 3. de PuA; de mediale pulvinar (PuM); de laterale pulvinar (PuL); de inferieure pulvinar (PuI); 4. de laterale geniculaire kern (LGN); 5. de ventraal-anterieure (VA) groep (omvattend de ventraal-anterieure en ventro-anterieure magnocellulaire kernen); de ventrolaterale (VL) complex, verdeeld in voorste (VLa) en achterste subdivisies (VLp), aangezien ze hoofdzakelijk afferenten ontvangen van de pallidum en cerebellum, respectievelijk (Mai en Majtanik, 2017); de ventraal-posterieure (VP) groep [inclusief de ventraal-postero-laterale en ventro-mediale kernen]; 6. de intralaminaire kernen (IT), inclusief de centraal mediale, centraal laterale, paracentrale, centromediale en parafasciculaire kernen). De structurele kenmerken van elke kern en rs-fMRI zaad worden gerapporteerd in Supplementaire Tabel 1.

Onder placebo vertoonden verschillende thalamische kernen positieve functionele connecties met specifieke hersennetwerken. Bijvoorbeeld, de MDm en MDl kernen waren gekoppeld aan het standaardmodusnetwerk (DMN) en sensorimotorische netwerken. De VLa, VLp, VP en IT complexen hadden elk positieve connecties met verschillende netwerken zoals de DMN, salience-netwerk en sensorimotorische netwerken. De PuA, PuL, PuM en LGN kernen vertoonden ook specifieke functionele connecties met verschillende hersennetwerken, waaronder aandachtsnetwerken en visuele netwerken.

LSD veroorzaakte selectieve wijzigingen in de corticale functionele connectiviteit van vier thalamische subvelden. Dit omvatte de VLa en VP complexen, de IT complexen en de PuA kern. De VLa complex toonde een verhoogde connectiviteit met het sensorimotorische netwerk, terwijl de VP complex en IT kernen een toename lieten zien in connectiviteit met het auditieve netwerk. De PuA kern vertoonde juist een verminderde connectiviteit met het auditieve netwerk. Daarnaast waren er trends zichtbaar naar verdere significante verhogingen in thalamocorticale connectiviteit, zoals veranderingen in connectiviteit met het standaardmodusnetwerk (DMN) en andere netwerken.

De afbeelding toont de veranderingen in functionele connectiviteit (FC) van de VLa-kernen onder invloed van LSD. In het linkerpaneel worden statistisch gecorrigeerde kaarten weergegeven die de FC van de VLa-kern met de rest van de hersenen illustreren onder de LSD-PCB-voorwaarde. Gebieden die veranderen van rood naar geel duiden op een verhoogde connectiviteit. Het rechterpaneel toont een analyse van zaad-naar-corticale connectiviteit met kleurgecodeerde labelings van Yeo's netwerken die significante veranderingen in de VLa-FC onder LSD laten zien. De vioolplots tonen de verdeling van z-score waarden die de verbindingsterkte tussen VLa-kernen en Yeo's netwerken weergeven voor elke conditie (placebo, LSD). De netwerken zijn als volgt gelabeld: DMNB = Default Mode Network, component B; SMNA = Sensorimotor Network, component A; SMNB = Sensorimotor Network, component B; TPN = Temporal Parietal/Auditory Network (TPN); l = links; r = rechts.

Fig. 2. LSD-induced changes in functional connectivity (FC) of the VP nuclei. In the left panel, statistically thresholded maps illustrate the FC of the VP nucleus with the rest of the brain under the LSD-PCB condition. Clusters changing from red to yellow indicate increased connectivity. The figure displays regions with a cluster-wise probability below the corrected p-value of 0.05 and voxelwise (cluster-forming) threshold at corrected p

The right panel shows Yeo's networks with significant changes in VP FC under LSD, analyzed through seed-to-cortical connectivity and color-based labeling. Violin plots depict the distribution of z-score values representing connection strength between VP nuclei and Yeo's networks for each condition (placebo, LSD). Networks are labeled as follows: DMNB = Default Mode Network, component B; TPN = Temporal Parietal/Auditory Network; VPN = Visual Peripheral Network; l = left; r = right.

Fig. 3. LSD-geïnduceerde veranderingen in functionele connectiviteit (FC) van de IT-kernen. 

Het linkerpaneel toont statistisch gethematiseerde kaarten die de FC van de IT-kern met de rest van de hersenen weergeven onder de LSD-PCB-omstandigheid, met behulp van een vertex-wise analyse. Clusters die van rood naar geel veranderen, geven een toegenomen connectiviteit aan. De figuur toont regio's met een cluster-gewijze waarschijnlijkheid onder de gecorrigeerde p-waarde van 0.05 en een voxelgewijze (cluster-vormende) drempelwaarde onder gecorrigeerde p

Het rechterpaneel toont Yeo's netwerken met significante veranderingen in IT-FC onder LSD, geanalyseerd via zaad-naar-corticale connectiviteit en kleurgebaseerde labeling. Violin plots vertegenwoordigen de verdeling van z-score waarden die de verbindingssterkte tussen IT-kernen en Yeo's netwerken uitdrukken voor elke conditie (placebo, LSD). Netwerken worden als volgt gelabeld: LMBB = Limbisch Netwerk, component B; TPN = Temporaal Pariëtaal/Auditief Netwerk; l = links; r = rechts.

Fig. 4. LSD-geïnduceerde veranderingen in functionele connectiviteit (FC) van de PuA-kernen.

Het linkerpaneel toont statistisch gethematiseerde kaarten die de FC van de PuA-kern met de rest van de hersenen weergeven onder de LSD-PCB-omstandigheid, met behulp van een vertex-wise analyse. Clusters die van rood naar geel veranderen, geven een toegenomen connectiviteit aan, terwijl clusters die van blauw naar donkerblauw veranderen, verminderde connectiviteit aangeven. De figuur toont regio's met een cluster-gewijze waarschijnlijkheid onder de gecorrigeerde p-waarde van 0.05 en een voxelgewijze (cluster-vormende) drempelwaarde onder gecorrigeerde p

Het rechterpaneel toont Yeo's netwerken met significante veranderingen in PuA-FC onder LSD, geanalyseerd via zaad-naar-corticale connectiviteit en kleurgebaseerde labeling. Violinplots vertegenwoordigen de verdeling van z-score waarden die de verbindingssterkte tussen PuA-kernen en Yeo's netwerken uitdrukken voor elke conditie (placebo, LSD). Netwerken worden als volgt gelabeld: LMBB = Limbisch Netwerk, component B; TPN = Temporaal Pariëtaal/Auditief Netwerk; l = links; r = rechts.

De toediening van LSD, in vergelijking met placebo, veranderde ook de subcorticale functionele connectiviteit binnen de thalamus (dat wil zeggen, tussen thalamuskernen) en tussen thalamuskernen en de striatum. In het bijzonder versterkte LSD significant de functionele connectiviteit binnen de groep thalamuskernen die een significante modulatie van thalamocorticale connectiviteit vertoonde (Cluster A, gemiddelde ± SD: 0,64±0,32, p

Op vergelijkbare wijze verminderde LSD de connectiviteit tussen de striatum en beide thalamuskernen (Cluster A: gemiddelde ± SD: -0,56±0,17, t14=12,958, p