Medicijnen zoals MDMA, DMT, LSD en psilocybine (aanwezig in truffels en paddo's) werken samen met de serotonine receptoren (5-HT/5-hydroxytryptamine receptoren) en hun subtypes die dicht bij elkaar in de hersenen bevinden. Deze receptoren spelen een rol bij het reguleren van emoties, stemmingen zoals angst en agressie, cognitie, seks, leren, geheugen, eetlust en andere biologische, neurologische en neuropsychiatrische processen. Bovendien zijn deze 5-HT receptoren aanwezig in zowel het centrale als perifere zenuwstelsel. Ze vormen het doelwit van verschillende recreatieve en farmaceutische medicijnen, waaronder hallucinogenen, empathogenen, antipsychotica, antidepressiva, anti-emetica, antimigraine middelen en anorexigenen.
Psilocybine wordt beschouwd als een van de veiligste psychedelische drugs. Wat betreft de behandeling van stemmings- en angststoornissen, suggereren bestaande gegevens dat psilocybine mogelijk het meest effectief is voor deze aandoeningen.
De antioxidant effecten van Psilocybe natalensis-paddenstoelen werden bevestigd toen alle drie de extracten de lipopolysaccharide-geïnduceerde nitric oxide remden. De ontstekingsremmende effecten van Psilocybe natalensis-paddenstoelen werden bevestigd door de remming van prostaglandine E2 en interleukine 1β cytokine.
Psilocine reageert agonistisch met serotonine (5-hydroxytryptamine) type 2A (5-HT2A) receptoren om een "mystieke-achtig" hallucinatoir effect te produceren, vanwege geïnduceerde frontale hyper-frontaliteit. Dit proces medieert op zijn beurt de antidepressieve en angstremmende effecten van psilocine. Een mogelijk antidepressief werkingsmechanisme van psilocybine is via de deactivering of normalisatie van de hyperactiviteit van de mediale prefrontale cortex (mPFC). Tijdens depressie is de mPFC doorgaans hyperactief.
De antidepressieve eigenschappen van psilocybine worden bemiddeld door de modulatie van de prefrontale en limbische hersengebieden, inclusief de amygdala. De amygdala speelt een essentiële rol in perceptie- en emotieverwerkingsnetwerken. Bij depressie verliest een individu typisch de responsiviteit op emotionele prikkels. Op dezelfde lijn wordt ook gesuggereerd dat het hyper-frontale metabole patroon dat ontstaat na toediening van psilocybine en activering van 5-HT2A-receptoren vergelijkbaar is met metabole patronen die ontstaan tijdens acute psychotische episodes bij chronische schizofreniepatiënten.
Psilocybine heeft een sterke affiniteit voor de 5-HT2A-serotonerge receptorsubtype, maar een lage affiniteit voor de 5-HT1A-serotonerge receptorsubtype. De interactie van psilocybine en psilocine met 5-HT2A-receptoren om psychotomimetische effecten te produceren, is bevestigd in experimenten met ketanserine, een 5-HT2A-antagonist die de effecten van psilocybine vermindert. Naast de interactie met 5-HT2A-receptoren wordt ook gesuggereerd dat de psychofarmacologische werking van psilocybine mogelijk wordt bemiddeld door niet-5HT2-receptoren. Psilocybine en psilocine interageren ook met de 5-HT1D- en 5-HT2C-receptorsubtype.
Psilocybine veroorzaakt significante veranderingen in de hersendynamica en functionele connectiviteit (FC) tussen verschillende hersengebieden. Deze veranderingen omvatten de ontbinding van associatieve netwerken en de integratie van sensorische functienetwerken. Het is mogelijk dat deze dissociatie de subjectieve effecten van psilocybine en een staat van onbeperkte cognitie kan bemiddelen. Een potentieel werkingsmechanisme achter de psychotomimetische effecten van psilocybine zijn interacties met feedbacklussen tussen de cortex en de thalamus. Psilocybine toediening leidt tot algemene corticale activatie, wat bevestigd wordt door verhoogde niveaus van de cerebrale metabole glucose rate (CMRglu) in de prefrontale cortex, voorste cingulaire cortex, temporale cortex, en putamen. Deze toename vertoont een positieve correlatie met hallucinatoire "ego-oplossing".
Serotonine 5-HT2A-receptoren zijn verspreid over meerdere hersengebieden die een rol spelen bij psychose en psychotische symptomen, zoals de hersenschors (prefrontale cortex) en periferie, striatum, ventrale tegmentale gebied en thalamus. Naast de aanwezigheid van serotonerge cellichamen, zijn ook dopaminerge cellichamen verdeeld in het ventrale tegmentale gebied (VTA), een gebied van de hersenen dat een rol speelt bij beloningsprocessen en de regulatie van emotie en cognitief gedrag. Hoewel de neurofarmacologische werkingsmechanismen van psilocybine niet definitief zijn opgehelderd, zijn er aanwijzingen dat psilocybine, naast interactie met het serotonerge systeem, ook lijkt te interageren, zij het niet direct, met het mesolimbische dopaminerge pad dat een belangrijke rol speelt in het beloningssysteem van de hersenen. Deze voorgestelde indirecte werkingswijze wordt gesuggereerd door de lage verslavings-/misbruikspotentie van psilocybine. Op dezelfde lijn is ook geopperd dat er een positieve correlatie bestaat tussen depressie en dopamine-tekort in de mesolimbische paden.
De tekst suggereert dat schizofrenie (en mogelijk andere stemmings- en angststoornissen) wordt gekenmerkt door dysregulatie/onevenwichtigheid van serotonine en dopamine. In acute psychosen concludeert een studie zelfs dat 5-HT2A- en 5-HT1A-serotonerge receptoren een belangrijke rol spelen bij de regulatie van de afgifte van dopamine in de striatum. Dit suggereert dat psilocybine aanzienlijk potentieel kan hebben in de behandeling van schizofrenie en mogelijk andere psychiatrische aandoeningen. In een andere studie was psilocybine indirect verantwoordelijk voor een toename van endogene dopamine via een afname van het 11C-raclopride-bindingspotentieel bilateraal in de caudate nucleus (19%) en putamen (20%).
De activatie van 5-HT2A-receptoren en de daaropvolgende activatie van postsynaptische α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionzuur (AMPA) receptoren door psilocybine worden geassocieerd met een verhoogde glutamaatconcentratie, wat verantwoordelijk is voor normale, gezonde hersenfuncties.
Psilocybinebehandeling, vaak ondersteund door psychologische begeleiding, resulteerde in een toegenomen gevoeligheid voor positieve emotionele prikkels in de rechter amygdala, terwijl de reactie op negatieve of neutrale emotionele prikkels verminderde of genormaliseerd werd. Psilocybine verminderde ook de activatie van de amygdala in reactie op visuele stimuli met dreiging en verminderde de beïnvloeding van de primaire visuele cortex door de amygdala in reactie op dreigende prikkels. De amygdala beïnvloedt de primaire visuele cortex via top-down connecties.
In tegenstelling hiermee kunnen andere selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) antidepressieve effecten produceren door de overmatige reactie van de amygdala op angstwekkende prikkels te verminderen, waardoor negatieve emoties worden geremd. Een overactieve amygdala bij angstige prikkels is typisch voor depressie. SSRI's verminderen deze overactiviteit in reactie op emotionele prikkels, terwijl psilocybine juist wordt gesuggereerd de activatie van de amygdala te verhogen bij positieve emotionele prikkels.
Barrett en collega's suggereren ook dat psilocybine mogelijk de hersenplasticiteit beïnvloedt, wat wordt bevestigd door aanhoudende positieve effecten en een verhoogde reactie van de amygdala op positieve emotionele prikkels tot één maand na psilocybinebehandeling.
In tegenstelling tot indoolamine LSD en andere hallucinogenen die zich binden aan dopamine D2-receptoren en typische dopaminerge "psychotische" ervaringen produceren, hebben psilocybine en psilocine geen affiniteit voor dopamine D2-receptoren, ondanks de bestaande functionele interactie tussen het serotonerge en centrale dopaminerge systeem. Deze interactie is aangetoond in experimenten met haloperidol, een D2-receptorantagonist die de psychotomimetische effecten van psilocybine verzwakt.
Een studie van Carhart-Harris onderzocht de effecten van psilocybine op de cerebrale bloedstroom (CBF) en rustende functionele connectiviteit (RSFC) via functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI). Na psilocybinebehandeling meldden de auteurs een afname van de bloedstroom in de amygdala, wat samenhing met verminderde depressiesymptomen, en een toename van de functionele connectiviteit binnen het default mode network (DMN). Dit omvatte ook een verhoogde connectiviteit tussen de ventromediale prefrontale cortex en de bilaterale interieur laterale pariëtale cortex, en een afname van de connectiviteit tussen de parahippocampale en prefrontale cortex. Verstoring van het default mode network is typisch voor stemmings- en angststoornissen, en een mogelijk werkingsmechanisme van psilocybine tegen depressie is via interactie met het DMN, door verstoring van de connectiviteit tussen de mediale temporale kwab en het DMN.
Een andere fMRI-studie toont aan dat na behandeling met psilocybine de functionele connectiviteit tussen de amygdala en de ventromediale prefrontale cortex (vmPFC) afneemt in reactie op angstige en neutrale (maar niet gelukkige) gezichten. De vmPFC, die verantwoordelijk is voor emotionele verwerking, actie, cognitief gedrag en doelgerichtheid, heeft normaal gesproken een remmende invloed op de amygdala. Psilocybinebehandeling lijkt deze remmende controle te verminderen, wat leidt tot verhoogde amygdala-activiteit. Bij mensen die geen medicatie gebruiken, wordt een vergelijkbare afname van functionele connectiviteit tussen de amygdala en de linker rostrale prefrontale cortex (rPFC) geassocieerd met ernstige depressieve stoornissen.
Depressie en schizofrenie gaan vaak gepaard met verstoringen in de serotonerge signalering, waardoor geneesmiddelen die gericht zijn op serotonine receptoren in de prefrontale cortex van klinisch belang kunnen zijn.
De effecten van paddo's zijn afhankelijk van de soort paddenstoel en de concentratie van actieve metabolieten, evenals de gemoedstoestand, lichaamstype (vooral gewicht en metabolisme) en tolerantieniveau van een individu. De psychedelische effecten van psilocybine worden doorgaans merkbaar binnen 30-60 minuten na een lage tot matige dosis (2-10 g). Een andere studie meldt dat een dosis van 3-5 mg oraal sympathicomimetische effecten veroorzaakt zonder hallucinogene effecten, terwijl hallucinogene effecten optreden bij doseringen van 8-25 mg binnen 70-90 minuten. Het is aangetoond dat equimolaire hoeveelheden psilocybine en psilocine vergelijkbare psychotrope effecten veroorzaken bij mensen.
De psychologische effecten van psilocine zijn meetbaar bij plasmaniveaus tussen 4 ng/mL en 6 ng/mL. Na inname van 10-20 mg psilocybine wordt de biologische beschikbaarheid van psilocine geschat op 52,7%. Na een snelle toename van psilocybine in het bloed, gevolgd door een plateau van ongeveer een uur, nemen de niveaus na 6 uur significant af.
De subjectieve effecten van psilocybine duren meestal 3-6 uur, waarna ze afnemen tot verwaarloosbare niveaus. De effecten kunnen worden onderverdeeld in perceptuele, cognitieve, emotionele en ego-verliescategorieën, of eenvoudigweg in psychische en somatische effecten.
Meestal treden de effecten van psilocybine paddenstoelen op tussen 10 en 40 minuten na inname, bereiken ze hun hoogtepunt na 60-90 minuten bij doses van 4-10 mg (50-300 microgram per kilogram lichaamsgewicht) en vervagen ze na ongeveer zes uur. Recreatief gezien nemen gebruikers doorgaans 10-50 g verse paddenstoelen (1-5 g gedroogde paddenstoelen), wat overeenkomt met ongeveer 10-50 mg psilocybine. Volgens een studie van de Johns Hopkins University correleren hogere doses psilocybine (20-30 mg/70 kg) met blijvende positieve effecten op gedrag, houding, stemming en algemene levenshouding tot 14 maanden na de behandeling. Een andere studie suggereert dat een orale dosis van 25 mg psilocybine (0,3 mg/kg lichaamsgewicht) binnen het therapeutische bereik kan vallen.
Bron: The Therapeutic Potential of Psilocybin - PMC (nih.gov) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8156539/
