Neurogenesis

Neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington, worden gekenmerkt door progressief verlies van zenuwcellen en verminderde functie van het zenuwstelsel. Neurodegeneratie is het verlies of de degeneratie van zenuwcellen in de hersenen.

Het tegenovergestelde van neurodegeneratie is neurogenesis. Neurogenesis is het proces waarbij nieuwe zenuwcellen (neuronen) worden gevormd in de hersenen [ 3].

LSD stimuleert neurogenesis

Calvin Ly van de Universiteit van Californië  (Verenigde Staten) en zijn collega's hebben aangetoond dat psychedelische stoffen zoals LSD de complexiteit van dendritische vertakking vergroten, de groei van dendritische uitlopers bevorderen en de vorming van synapsen stimuleren [4].

In juli 2023 stelde Kristine Anne J. Hwang van het Kaweah Delta Medical Center en Abdolreza Saadabadi van het Western University/ Kaweah Delta dat LSD mogelijk invloed heeft op de expressie van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Beide spelen cruciale rollen in neurogenese, synaptische plasticiteit, leren en geheugen. Er is bewijs dat LSD neuroplastische veranderingen kan veroorzaken, wat wijst op een basis voor aanhoudende gedragsveranderingen. LSD induceert ook remodellering van dendrieten van piramidale cellen [6].

Vasten stimuleert neurogenesis

Vasten wordt algemeen beschouwd als een efficiënte strategie om volwassen neurogenese te verhogen, en heeft daarom groot potentieel om cognitieve capaciteiten te verbeteren en de leeftijdsgerelateerde neurogene achteruitgang te voorkomen (Mattson, ²⁰⁰³; Levenson & Rich, ²⁰⁰⁷; Zainuddin & Thuret, ²⁰¹²; Fusco & Pani, ²⁰¹³; Pani, ²⁰¹⁵; Van Cauwenberghe et al, ²⁰¹⁶; Wahl et al, ²⁰¹⁶; Poulose et al, ²⁰¹⁷; Landry & Huang, ²⁰²¹). We begrijpen echter nog steeds niet hoe neurale stamcellen (NSC's) en andere cellen langs de neurogene lijn reageren op vasten. Om nieuwe neuronen te genereren, activeren quiescente NSC's eerst en geven ze opkomst aan intermediaire progenitorcellen (IPC's). Dit zijn zeer proliferatieve cellen die het progenitorpoel vergroten en verder differentiëren tot neuroblasten, die uiteindelijk volwassen granulaire neuronen worden. Vasten is gemeld om de overleving van pasgeboren cellen te bevorderen (Lee et al, ^2002a,b; Kitamura et al, ²⁰⁰⁶; Brandhorst et al, ²⁰¹⁵; Kim et al, ²⁰¹⁵), waarbij sommige werken ook een toename in proliferatie in de DG rapporteren (Park & Lee, ²⁰¹¹; Brandhorst et al, ²⁰¹⁵; Dias et al, ²⁰²¹; Cao et al, ²⁰²²). Het is daarom niet duidelijk of vasten de neuronale output van volwassen NSC's verhoogt door de rijping en overleving van pasgeboren neuronen te bevorderen, door de proliferatie van IPC's te verhogen en/of door quiescente NSC's te activeren. Een vasten-geïnduceerde piek in NSC-proliferatie kan leiden tot uitputting van de NSC-pool en uiteindelijk de volwassen neurogenese belemmeren. Het is noodzakelijk om de stadia van de neurogene lijn te bepalen waarop vasten werkt om de volwassen neurogenese te verhogen en of het de activatie en het behoud van NSC's beïnvloedt, om de langetermijngevolgen te voorspellen.

Dieet stimuleert neurogenese

Voedingsinname vertegenwoordigt een aanpasbaar gedrag en een extrinsieke factor die de cognitieve functie en volwassen neurogenese kan veranderen 196). Voedingsgedrag, waaronder dieetbeperking of de inname van bepaalde dieetstructuren of -inhoud, is gemeld als invloedrijk op volwassen hippocampale neurogenese 197). Volgens Lee en collega's resulteerde dieetbeperking gedurende 4 weken bij knaagdieren in een toename van BrdU- en NeuN-positieve cellen in de dentate gyrus, wat wijst op respectievelijk een toename van proliferatie en neuronale differentiatie 198). Lee et al. hebben verder onthuld dat het effect van dieetbeperking op hippocampale neurogenese werd bemiddeld door BDNF 199). In deze studie vergeleken ze BDNF +/+ controle muizen en BDNF -/+ heterozygote muizen die gedurende 3 maanden werden gehouden op een ad libitum dieet (normaal dieet volgens de behoeften van het dier) of een dieetbeperkingsschema 199). Na 4 weken BrdU-injectie waren BrdU-positieve cellen verminderd bij BDNF-/+ muizen die werden gehouden op een ad libitum dieet, maar dieetbeperking verhoogde significant BrdU-positieve cellen in de dentate gyrus van BDNF +/+ muizen en in mindere mate bij BDNF -/+ muizen 199). Dit duidt op een positief effect van dieetbeperking op de proliferatie van neurale stamcellen dat gepaard gaat met BDNF-niveaus 199). Bovendien is IGF-1 een neurotrofe factor waarvan ook is gesuggereerd dat deze verhoogd is bij knaagdieren die worden gehouden op een beperkt dieetschema 203, 203A). Verschillende studies hebben ook gerapporteerd dat de effecten van dieetbeperking zich uitstrekken tot gedrags- en cognitieve functies 204). Daarom hadden gecombineerde lichaamsbeweging en dieetnormalisatie positieve aanvullende effecten bij het verhogen van de expressie van BDNF en NGF en het verbeteren van verminderde cognitieve functie bij door hoog vetgehalte geïnduceerde obese volwassen ratten 205). Pitsikas et al. 206) meldden dat dieetbeperking het leren en geheugen significant verbeterde bij oude ratten. Bij mensen meldde een studie bij een cohort van 49 gezonde oudere proefpersonen dat de proefpersonen die een dieetbeperking ondergingen, in vergelijking met proefpersonen die een ad libitum dieet volgden, een verbeterd verbaal geheugen vertoonden, zij het zonder een verhoging van de serumspiegels van BDNF 207). Dit sluit BDNF niet noodzakelijk uit als bemiddelaar van het verbeterde geheugen van oudere proefpersonen die een dieetbeperking ondergingen, aangezien perifere BDNF-niveaus werden gerapporteerd en de neurale BDNF-niveaus onbekend bleven 207). Naast calorische beperking suggereren sommige rapporten dat de textuur van het dieet neurogenese in de hippocampus kan veranderen 209). Dit werd voor het eerst gemeld door Aoki en collega's, die aantoonden dat ratten gevoerd met een zacht dieet resulteerden in verminderde proliferatie in de hippocampus 210). Een afname in proliferatie vertaalt zich echter niet noodzakelijkerwijs naar verminderde neurogenese, aangezien Patten et al. 211) eveneens melding maakten van een afname van de hippocampale proliferatie bij ratten die een vloeibaar dieet kregen, maar geen significante veranderingen in de differentiatie en overleving van nieuwe neuronen waarnamen in vergelijking met groepen die een vast dieet kregen. Aangezien de celdeling was verminderd, postuleerden Patten en collega's dat compensatiemechanismen betrokken waren bij het handhaven van de neurogenese in de hippocampus 211). Andere studies hebben echter remmende effecten op neurogenese gemeld bij muizen 213). In deze context vertoonden muizen gevoerd met een zacht dieet verminderde proliferatie en neurogenese in de hippocampus in vergelijking met muizen gevoerd met een hard dieet met een equivalent aantal calorieën 213). Bovendien herstelden muizen die werden gevoerd met een hard dieet de verslechtering in de reukfunctie als gevolg van het zachte dieet, wat verband hield met de verbetering van neurogenese 213). Interessant genoeg werd de remming van de hippocampale neurogenese na het zachte dieet gekoppeld aan een neerwaartse regulatie van de BDNF-expressie na een afname van de kauwactiviteit 216). Dus de verbetering van de hippocampale neurogenese bij knaagdieren gevoerd met een hard dieet kan worden toegeschreven aan de fysieke handeling van kauwen 197). Deze studies duiden op het potentieel van dieetbeperking en dieettextuur om de hippocampale neurogenese te verbeteren door neurotrofe factoren te reguleren.

Voedingsinhoud kan ook een dieetfactor vertegenwoordigen die volwassen neurogenese kan beïnvloeden. Diëten met veel verzadigde vetten en eenvoudige suikers kunnen neurogenese, leren en geheugen dramatisch belemmeren bij knaagdieren en de expressie van BDNF-niveaus verlagen 218). Daarentegen veroorzaken diëten die rijk zijn aan meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA) en polyfenolen neuroplasticiteit in de volwassen hippocampus 196). Suppletie van PUFA bij knaagdieren verhoogde de proliferatie, differentiatie van neurale stamcellen tot neuronen in de dentate gyrus en verhoogde het volume van de hippocampus, wat wijst op een toename van de hippocampale neurogenese 220). De verbetering van hippocampale neurogenese na PUFA-suppletie ging ook gepaard met een toename van cognitieve functie en leren 221). Interessant genoeg werden BDNF-niveaus gevonden om toe te nemen na PUFA-suppletie bij muizen, wat de door PUFA geïnduceerde neurogenese in de hippocampus zou kunnen bemiddelen 220). Naast PUFA zijn polyfenolen (flavonoïden en andere subtypen) aanvullende voedingsstoffen die volwassen hippocampale neurogenese kunnen moduleren 196). Het flavonoïde resveratrol, verrijkt in de schil van rode druiven, onder andere fruit en planten, werd getoond de hippocampale neurogenese te verbeteren door de niveaus van het cyclic AMP response element-binding protein te verhogen om vervolgens de synthese van BDNF in de hippocampus te bevorderen 224). Bovendien toonde Harada et al. aan dat orale toediening van resveratrol bij muizen de niveaus van IGF-1 in de hippocampus verhoogde door stimulatie van sensorische neuronen in het maag-darmkanaal, waardoor neurogenese en cognitieve functie verbeterden 225, 225A). Daarnaast zijn bosbessen rijk aan het flavonoïde anthocyanine en andere subsetten polyfenolen, die in staat waren om de neuronale en gedragsstoornissen gerelateerd aan veroudering bij ratten om te keren 226). Suppletie van bosbessen bij ratten resulteerde in een verbetering van neuroplasticiteit en verbeterde cognitieve functie die gepaard ging met verhoogde niveaus van IGF-1 en BDNF 227). Op dezelfde manier bleken de flavonoïden quercetine en kaempferol hippocampale BDNF-expressie te verhogen bij muizen om neuroplasticiteit te bevorderen 228). Curcumine, te vinden in kurkuma 229), is een andere polyfenolische verbinding die werd gemeld om leren en geheugen te verbeteren bij oude ratten 230). Dong et al. 230) meldden dat curcuminesuppletie gedurende 12 weken bij oude ratten de hippocampale neurogenese verbeterde. Volgens een epidemiologische studie vertoonden oudere proefpersonen met diëten die een grote hoeveelheid kurkuma bevatten een verbetering van cognitieve functie vergeleken met oudere proefpersonen met diëten met weinig kurkuma 232). Het manipuleren van de voedingsinhoud en -inname kan dus één benadering zijn om volwassen neurogenese te verbeteren. Bovendien benadrukken deze dieetstudies natuurlijk voorkomende verbindingen die potentieel therapeutisch kunnen worden benut om cognitieve functie te verbeteren in klinische situaties.

Zoals eerder uitgelegd; BDNF-niveaus, en andere neurotrofe factoren, werden gewijzigd als reactie op verschillende extrinsieke factoren, waaronder dieet en lichaamsbeweging (Figuur 7), die op hun beurt de hippocampale neuronale plasticiteit bemiddelen. Daarom worden gedefinieerde voedingsinname en regelmatige lichaamsbeweging aanbevolen als levensstijlaanpakken om de expressie van neurotrofe factoren te verbeteren en de homeostase van neurale stamcellen in de hippocampus te handhaven. Deze levensstijlinterventies kunnen dienen om de neurogenese bij veroudering en neurodegeneratie te voorkomen of aanzienlijk te verbeteren.

Lichaamsbeweging stimuleert neurogenesis

Atsuko Niwa van de Kinki Universiteit in Osaka (Japan) en collega's hebben aangetoond dat vrijwillige lichaamsbeweging de proliferatie van tanycyten in de hypothalamus bevordert en de overleving en energiebalans na een beroerte bij ratten verbetert. Dit wijst op een correlatie tussen oefening en hypothalamische neurogenese, wat kan bijdragen aan het herstel van homeostatische functies na een beroerte [5].

Lichaamsbeweging vertoont dus een sterke associatie met volwassen neurogenese, waarbij fysieke activiteit bekend staat om neurogenese te stimuleren in de subgranulaire zone (SGZ) en de subventriculaire zone (SVZ) 168). Onderzoek door Van Praag et al. bij muizen toonde aan dat vrijwillige lichaamsbeweging in een loopwiel significant bijdroeg aan de toename van celdeling en neurogenese in de dentate gyrus, in tegenstelling tot zwemmen of doolhoftraining 169). Vergelijkbare effecten werden waargenomen bij ratten na regelmatige zwemtraining, wat resulteerde in een toename van de proliferatie en rijping van progenitorcellen in de subventriculaire zone (SVZ) 171). Soortspecifieke verschillen en de frequentie of duur van de lichaamsbeweging kunnen de variabiliteit in de bevindingen verklaren.

Lichamelijke activiteit heeft positieve effecten op hippocampale neurogenese en cognitieve functie door het bevorderen van de toename van de cerebrale bloedstroom 179), doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière 180), angiogenese 181) en de expressie van neurotrofe factoren 182). Lichamelijke activiteit verhoogt ook de niveaus van neurotrofe factoren, zoals zenuwgroeifactor (NGF), IGF-1, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en BDNF 171, 184, 185, 186). Deze neurotrofe factoren spelen een cruciale rol bij het bevorderen van neurogenese na lichamelijke activiteit.

Studies met genetisch gemodificeerde muizen tonen aan dat lichaamsbeweging de genetische blokkade van celdeling kan omkeren en het korte-termijngeheugen kan verbeteren 187). Remming van IGF-1-signalering leidde tot verlies van door lichaamsbeweging verbeterde cognitie bij ratten 191). Verhoogde productie van groeifactoren, zoals BDNF, IGF-1 en VEGF, speelt een cruciale rol bij de gunstige neurofysiologische effecten van lichamelijke activiteit, wat suggereert dat regelmatige lichaamsbeweging een niet-invasieve benadering kan zijn om neurotrofe factoren te induceren en uiteindelijk neurogenese te bevorderen.

Volwassen hippocampale neurogenese wordt op intrigerende wijze gereguleerd door factoren zoals de omgeving en de emotionele of fysiologische toestand van een individu 149). In theorie kunnen volwassen dentate korrelcellen on demand worden gegenereerd als reactie op omgevingssignalen, wat een vorm van meta-plasticiteit zou kunnen bieden in de op neurogenese gebaseerde reorganisatie van hippocampale circuits bij volwassenen. Een verrijkte omgeving, met een groter kooigebied, nieuwe objecten en loopwielen, is aangetoond significant het aantal volwassen geboren neuronen en het volume van de korrelcel-laag te vergroten, en verbetert de snelheid van ruimtelijk leren bij knaagdieren 150). Vrijwillig rennen verhoogt selectief de proliferatie van volwassen neurale progenitoren/neuroblasten, terwijl een verrijkte omgeving de overleving van volwassen geboren dentate korrelcellen bevordert door de toegenomen integratie van onvolgroeide neuronen 151).

Deze processen worden bemiddeld door verschillende soorten signalering, waaronder glutamaterge en GABAerge input van lokale neurale netwerken 152). NMDA-receptoren zijn cruciaal voor de overleving van onvolgroeide neuronen 153), en overlevende neuronen worden binnen een maand functioneel geïntegreerd in bestaande circuits 154). Een verrijkte omgeving depolariseert onvolgroeide neuronen door GABAerge input, wat de activatie van NMDA-receptoren mogelijk maakt, waardoor onvolgroeide neuronen kunnen reageren op toekomstige glutamaterge synaptische input 155, 155A). Recent onderzoek onthulde dat GABAerge en glutamaterge input in het gammafrequentiebereik actiepotentialen opwekten in jonge volwassen geboren dentate korrelcellen 156). Belangrijk is dat de effecten van omgevingsverrijking op de overleving en integratie van volwassen geboren dentate korrelcellen beperkt zijn tot de eerste drie weken na de geboorte van de neuronen 157).

Na de overlevingscontrole wordt de tijdlijn van neuronale rijping gemoduleerd door lokale netwerkactiviteit, die op zijn beurt wordt beïnvloed door lichaamsbeweging of blootstelling aan een verrijkte omgeving 158). Optogenetisch dempen van de dentate tijdens blootstelling aan een nieuwe omgeving voorkomt de door de omgeving geïnduceerde toename van de integratie van onvolgroeide dentate korrelcellen 159, 159A). GABAerge input van parvalbumine-positieve interneuronen is essentieel voor een verrijkte omgeving om de integratie en rijping van jonge dentate gyrus-neuronen te verbeteren 160). De toename van overlevende en integrerende onvolgroeide neuronen op basis van omgevingsinput kan cruciaal zijn, aangezien overlevende volwassen geboren dentate korrelcellen mogelijk kunnen worden afgestemd om te reageren op toekomstige gebeurtenissen die ze ervaren tijdens hun rijpingsperiodes 157). Een verrijkte omgeving kan ook de connectiviteit van volwassen geboren dentate korrelcellen veranderen 162), wat suggereert dat deze neuronen mogelijk verschillende rollen spelen in lokale neurale circuits. Lichaamsbeweging zelf verandert ook de connectiviteit van de dentate gyrus. Neurogenese werft extra input van de entorhinale cortex, maar verhoogt de frequentie van remmende input naar volwassen dentate korrelcellen, wat mogelijk bijdraagt aan de algehele spaarzaamheid van het netwerk van de dentate gyrus 163). Stress en veroudering verminderen daarentegen de volwassen neurogenese in de dentate gyrus via corticosteroïde signalering 164, 164A). Ervaringen tijdens de kindertijd kunnen langdurige effecten hebben op volwassen neurogenese en hippocampus-gemedieerde stressreacties 165, 165A), wat suggereert dat ervaringen op jonge leeftijd het proces van volwassen hippocampale neurogenese epigenetisch kunnen moduleren. Hormonen zoals oestrogeen en schildklierhormonen reguleren ook de snelheid van volwassen neurogenese 166). Daarom speelt naast omgevingsprikkels uit de externe wereld de fysiologische toestand van een individu een prominente rol bij de regulatie van volwassen hippocampale neurogenese in zowel fysiologische als pathologische omstandigheden 167).

.

Diagram van verbeteringen in synaptische plasticiteit in het neurale netwerk

Neurogenesis function, location in the brain & how to increase neurogenesis (healthjade.com) 

https://healthjade.com/neurogenesis/#How_to_increase_neurogenesis