Doel: Beroerte en traumatisch hersenletsel (TBI) behoren tot de belangrijkste oorzaken van invaliditeit. Zelfs na deelname aan revalidatie blijft bijna de helft van de patiënten met ernstig TBI die ziekenhuisopname vereisen, achter met ernstige invaliditeit. Ondanks tientallen jaren van onderzoek bevindt de farmacologische behandeling van hersenletsel zich nog steeds in de kinderschoenen. Recente klinische onderzoeken zijn gestart naar het gebruik van psychedelische therapieën voor de behandeling van hersenletsel. Deze beknopte recensie beoogt de huidige stand van de wetenschap met betrekking tot neurorevalidatie samen te vatten en kan dienen als een bron voor degenen die de rechtvaardiging voor lopende klinische onderzoeken willen begrijpen.
Methoden: Narratieve mini-recensie van gepubliceerde studies over psychedelische therapieën en hersenletsel.
Resultaten: Recent in vitro, in vivo en casusrapportstudies suggereren dat psychedelische farmacotherapieën invloed kunnen hebben op de toekomst van de behandeling van hersenletsel door modulatie van neuro-inflammatie, hippocampale neurogenese, neuroplasticiteit en hersencomplexiteit.
Conclusies: Historische gegevens over de veiligheid van sommige van deze stoffen zouden kunnen fungeren als fase 0- en fase I-studies. Verdere fase II-onderzoeken zullen verduidelijken hoe deze geneesmiddelen hersenletsel kunnen behandelen, met name TBI en reperfusieletsel door een beroerte.
Inleiding
Ondanks millennia van historisch gebruik wereldwijd, is onderzoek naar medische toepassingen van psychedelische drugs jarenlang belemmerd door stigma (1). Met "klassieke" psychedelische drugs worden de meest bestudeerde en cultureel significante psychedelica bedoeld, waaronder mescaline, lyserginezuurdi-ethylamide (LSD), psilocybine en dimethyltryptamine (DMT). Ondanks een breed scala aan moleculaire structuren en doelreceptoren worden psychedelica verenigd door hun vermogen om opvallende veranderingen in sensorische waarneming, bewustzijn, tijdsvervorming en de perceptie van de realiteit te veroorzaken. Er is bewijs dat de activatie van 5-HT2A-receptoren (een klasse opwindende receptoren van serotonine of 5-HT) het gemeenschappelijke mechanisme is voor de psychologische ervaring van klassieke psychedelica, hoewel deze stoffen ook op andere receptoren kunnen inwerken (2).
Momenteel ondergaan psychedelica echter een wetenschappelijke renaissance als gevolg van vooruitgang in onderzoeksmethodologie en veranderingen in de regulering van deze stoffen. Proeven met psilocybine voor stoornissen van het bewustzijn en DMT voor beroerte worden besproken en zullen naar verwachting in de komende jaren beginnen (3, 4). In vitro- en in vivo-onderzoeken suggereren dat psychedelica mogelijk invloed kunnen hebben op de toekomstige behandeling van hersenletsel, zowel in de acute als chronische fasen, via verschillende mechanismen, waaronder modulatie van neuro-inflammatie, neuroplasticiteit, hippocampale neurogenese en toename van hersencomplexiteit.
Methoden
We hebben een literatuuronderzoek uitgevoerd naar artikelen die relevant zijn voor psychedelische therapieën bij hersenletsel via PubMed. De gebruikte zoektermen zijn beschikbaar in de bijlage. Ook zijn bibliografieën van de belangrijkste overzichtsartikelen gebruikt om andere relevante artikelen op te sporen. Studies werden geselecteerd met nadruk op hun relevantie voor het vermeende neuroregeneratieve en neuroprotectieve potentieel van psychedelica, eerder dan hun psychotherapeutische eigenschappen. Een narratieve mini-review indeling werd gebruikt met als doel een beknopt overzicht te bieden voor lezers die de wetenschappelijke basis voor verwachte klinische proeven willen begrijpen.
Neuro-inflammatie
Binnen de hersenen lijken depressie, verslaving, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson allemaal gekoppeld te zijn aan neuro-inflammatoire toestanden (5–7). Momenteel zijn er drie hoofdklassen van ontstekingsremmende medicijnen: niet-steroïde ontstekingsremmende medicijnen (NSAID's), steroïden zoals prednison, en biologics die als sponsen fungeren om ontstekingscytokines "op te zuigen" (1). Psychedelica kunnen een vierde klasse van ontstekingsremmende medicijnen vertegenwoordigen.
Neuro-inflammatie na een beroerte is verantwoordelijk voor zowel infarctuitbreiding als remodeling en reparatie (8, 9). Modulatie van deze ontsteking is momenteel een doelwit voor nieuwe therapieën. De ontstekingsreactie op ischemische beroerte wordt voornamelijk veroorzaakt door reperfusieletsel (10). Over het algemeen zijn er geen conventionele medische therapieën die reperfusieletsel na een beroerte aanpakken, met uitzondering van edavarone in Japan, dat slechts matig effectief is (11).
Na een beroerte dringen immuuncellen het beschadigde weefsel binnen en interageren met microglia en neuronen (8). Het moduleren van deze ontstekingsreactie, met name via tumor necrosis factor (TNF), interleukine (IL)-1, IL-6 en IL-10, kan de volgende grens zijn in het herstel na een beroerte (8, 12). Het is echter te verwachten dat de cytokinerespons op hersenletsel zowel gunstige als schadelijke effecten heeft op de herstellende patiënt. In tegenstelling tot steroïden, die algemene systemische immunosuppressie veroorzaken, produceren psychedelica een uniek patroon van cytokine-expressie dat gunstig is voor anti-allergische omstandigheden (13, 14). Met andere woorden, psychedelica kunnen veel van de pathologische immuunreacties richten zonder het lichaam bloot te stellen aan de risico's van totale immuunonderdrukking (bijv. ernstige infectie) of mogelijke bijwerkingen van bestaande biologics (bijv. maligniteit en hart- en vaatziekten). In plaats daarvan is zorgvuldige regulering van de ontstekingsreactie, in plaats van een botte vermindering van de reactie, of "single-target" benaderingen, cruciaal voor verbeterde resultaten.
Mizuma en Yenari (10) betogen dat immunomodulerende therapieën eerder geen doeltreffendheid hebben aangetoond in klinische onderzoeken omdat deze grotendeels plaatsvonden vóór het gebruik van revascularisatietechnieken. Omdat reperfusieletsel wordt beschouwd als het aanzetten van een groot deel van de neuroinflammatoire respons, betogen ze dat het combineren van revascularisatie met immunomodulatie veelbelovend kan zijn voor de behandeling van een beroerte. Inderdaad, de review van Jickling et al. (12) over neutrofielmodulatie als behandeling voor een beroerte merkt het contrast op dat wordt gezien in de doeltreffendheid van deze behandelingen bij diermodellen, afhankelijk van of reperfusie wordt geïnduceerd.
Klassieke psychedelica werken voornamelijk op de 5-hydroxytryptamine-receptoren (5-HTR's) om hun psychologische effecten te produceren, met name de 5-HT2a-receptor (5). Deze zelfde receptoren staan bekend om hun potentieel om ontstekingen binnen het centrale zenuwstelsel en perifeer te reguleren (15). In feite is de 5-HT2a-receptor de meest wijdverspreide serotonine-receptor in het menselijk lichaam (1). Het is aanwezig op bijna al het weefsel en celtypen, inclusief alle belangrijke immuungerelateerde celtypen (1). De hoogste dichtheid van 5-HT2a-receptoren wordt echter in de hersenen aangetroffen (1). Hoewel perifere immunomodulatie is gedocumenteerd met andere psychedelica zoals lyserginezuurdi-ethylamide (LSD) (16), 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA) (17) en 2,5-dimethoxy-4-jodiumamfetamine (DOI) (13), is N,N-dimethyltryptamine (DMT) bijzonder goed bestudeerd wat betreft de effecten op neuro-inflammatie en reperfusieletsel.
DMT is een psychedelische stof die endogeen wordt geproduceerd door de menselijke hersenen, met name de pijnappelklier, waarschijnlijk in lokale concentraties vergelijkbaar met andere monoamine neurotransmitters (18). Hoewel al minstens 40 jaar bekend is dat DMT een endogeen geproduceerd hallucinogeen is, blijft de fysiologische functie ervan onduidelijk. Het gebrek aan consensus kan deels te wijten zijn aan een paradigma waarin de wetenschappelijke gemeenschap ervan uitgaat dat DMT alleen kan zijn, of voornamelijk werkt als, een hallucinogeen, wat de focus van het onderzoek houdt op de psychologische effecten ervan op 5-HTR's, eerder dan de niet-hallucinogene effecten (9). Recente experimenten hebben aangetoond dat een extra receptor, S1R, cruciaal is voor de immuunmodulerende respons van DMT.
S1R-disfunctie is bekend betrokken te zijn bij een breed scala aan neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, amyotrofe laterale sclerose (ALS) en TBI (19–21). S1R-agonisten produceren neuroprotectieve effecten via regulatie van intracellulair calcium, vermindering van expressie van pro-apoptotische genen en remming van anti-apoptotische activiteit door het Bcl-2-gen (22). Specifiek is aangetoond dat de werking van DMT op S1R's in muismodellen ontstekingen moduleert door vermindering van IL-1b, IL-6, TNFa en IL-8, terwijl de secretie van het anti-inflammatoire cytokine IL-10 toeneemt, en door de activatie van Th1 (T-helperceltype 1) en Th17 (T-helperceltype 17) subsets te remmen (20). Bij muizen blijkt dat S1R een belangrijke rol speelt in de respons op endoplasmatisch reticulumstress, inclusief oxidatieve stress, waarschijnlijk door het opreguleren van antioxidanten, quinon-oxidoreductase 1 en superoxide-dismutase (SOD) (23). Aangezien het aanwezig is in reactieve astrocyten, microglia en neuronen, is ook aangetoond dat het neuritische groei, myelinisatie, synaptogenese en neuroregeneratie reguleert (22, 24). Het moet worden opgemerkt dat S1R nu bekend staat om meerdere endogene agonisten, zoals progesteron (25). Er is echter geen duidelijke alternatieve verklaring, dus het is redelijk om te veronderstellen dat DMT enkele of al deze neuroprotectieve en ontstekingsremmende fysiologische functies heeft. De enige klinische studie van een selectieve S1R-agonist voor de behandeling van een beroerte toonde statistisch significante functionele verbetering aan in post-hoc analyse van matig tot ernstig getroffen patiënten (26).
DMT is aangetoond de ischemische hersenbeschadiging na occlusie van de middelste hersenslagader (MCAO) te verminderen via S1R-afhankelijke activiteit in muismodellen (27). Nardai et al. (27) documenteerden een aanzienlijke vermindering van het infarctkernvolume bij ratten 24 uur na MCAO met toediening van DMT, evenals verbeterde functionele regeneratie van de aangetaste ledemaat 30 dagen na MCAO (27). Deze resultaten zijn consistent met andere in vitro studies die cytoprotectieve effecten van DMT tegen reperfusieletsel laten zien (28). Bovendien zijn vergelijkbare effecten gedocumenteerd in op menselijke cellen gebaseerde modellen, waaronder menselijke cerebrale organoïden. Dakic et al. (22) waren de eersten die documenteerden dat een nauw verwante congener van DMT, 5-MeO-DMT, dat in hoge concentraties voorkomt in het gif van Incilius alvarius (Colorado River Toad), het cerebrale proteoom gunstig veranderde met betrekking tot factoren die betrokken zijn bij plasticiteit en neurobescherming, waaronder langdurige potentiatie, apoptose, morfogenese/rijping van dendritische stekels, en differentiatie van T-lymfocyten, terwijl factoren die betrokken zijn bij neurodegeneratie en celdood worden geremd. De auteurs merken op dat andere dimethyltryptamines vergelijkbare effecten kunnen hebben, maar hun resultaten laten zien dat de mechanismen anders kunnen zijn en dat elk zorgvuldige studie verdient. Eerdere studies in monolaag neurale culturen vertoonden niet dezelfde effecten, wat suggereert dat er een complexere circuitstructuur nodig is voor deze effecten (22).
Hippocampale neurogenese
TBI en beroerte veranderen de hippocampale neurogenese in muismodellen (29, 30). Hoewel hippocampale neurogenese wordt erkend als een belangrijk onderdeel van cognitief herstel na TBI en beroerte, is er geen directe correlatie tussen verhoogde neurogenese en herstel. Complicerende factoren zijn onder andere de aard van de verwonding, het tijdstip van interventie, hoe de cellen integreren in de hippocampale circuits, en of het doel van de interventie verhoogde neuronale proliferatie of verhoogde overleving is. Hoewel hippocampale neurogenese na TBI wordt geassocieerd met verbeterde cognitie, verlichting van depressieve stemming en encoding van episodisch geheugen, gaat het ook gepaard met pro-epileptogene veranderingen en ruimtelijke geheugenstoornissen (29, 31, 32).
Hoewel veel factoren betrokken zijn bij hippocampale neurogenese, is een van de belangrijkste 5HTR-stimulatie (33, 34). Acute toediening van psilocybine aan muizen verandert hippocampale neurogenese op niet-lineaire wijze (35). Lage doses leiden tot verhoogde neurogenese, terwijl hogere doses het remmen. Verhoogde neurogenese is echter ook waargenomen bij eenmaal per week toediening van hoge doses psilocybine, waarbij het probleem van snelle tolerantieopbouw via 5HTR-downregulatie wordt vermeden (33). Het richten van hippocampale neurogenese voor de behandeling van hersenletsel en andere psychiatrische en neurologische aandoeningen is een opkomend onderzoeksgebied (36).
Neuroplasticiteit
Nieuwe interventiebenaderingen beloven functionele uitkomsten na hersenletsel te verbeteren door neurale plasticiteit te induceren. Net als bij het richten van ontsteking en hippocampale neurogenese is het richten van neuroplasticiteit echter een tweesnijdend zwaard. Door ischemie geïnduceerde plasticiteit kan verantwoordelijk zijn voor herstel van functie, maar ook complicaties zoals epilepsie en geheugenstoornissen veroorzaken. Een volledige bespreking van door ischemie geïnduceerde plasticiteit is elders beschikbaar (37).
Functioneel herstel als gevolg van post-stroke plasticiteit wordt momenteel het meest effectief gerekruteerd via intensieve fysiotherapie (37). Zowel niet-invasieve technieken voor het induceren van neuroplasticiteit, zoals transcraniële magnetische stimulatie en gelijkstroomstimulatie, als invasieve technieken zoals diepe hersenstimulatie, tonen veelbelovende resultaten voor beroerteherstel (37).
De zoektocht naar farmacologische middelen die neuroplasticiteit stimuleren na hersenletsel, waaronder amfetaminen, dopaminerge, serotonerge, noradrenerge en cholinerge middelen, is tot nu toe inconclusief geweest. Voor zover wij weten, is het effect van psychedelica op neuroplasticiteit in hersenen die zijn blootgesteld aan letsel zoals een beroerte nog niet getest. Recentelijk tonen rapporten echter aan dat psychedelica zowel structurele als functionele neuroplasticiteit bevorderen in niet-gewonde hersenen. De aanhoudende verbetering van symptomen bij psychiatrische aandoeningen bij toediening van psychedelica wordt voorgesteld te worden gedreven door deze neuroplastische aanpassing (2). Ly et al. (38) ontdekten dat sommige psychedelica effectiever waren (bijv. MDMA) of krachtiger (bijv. LSD) dan ketamine in het bevorderen van plasticiteit. Deze resultaten werden in vivo aangetoond in zowel niet-menselijke gewervelden als ongewervelden, wat suggereert dat deze mechanismen evolutionair bewaard zijn gebleven.
Een hypothetisch mechanisme voor het gunstige effect van psychedelica op neuroplasticiteit bij hersenletsel is via hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF), die goed bekend staat als betrokken bij zowel neuritogenese als spinogenese (39). In de experimenten van Ly et al. (38) ontdekten ze dat veel psychedelica wedijverden met de toediening van pure BDNF in hun vermogen om plasticiteit te induceren. Ten minste één gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft een toename van serum BDNF aangetoond bij vrijwilligers na toediening van een DMT-bevattende tisane, ayahuasca, die aanhield gedurende 48 uur (40). Belangrijk is dat ayahuasca, een traditionele ceremoniële drank uit Zuid-Amerika, niet alleen DMT bevat, maar ook β-carbolines die werken als reversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) die de effecten van DMT versterken en verlengen (40). Het moet echter worden opgemerkt dat veel andere niet-psychedelische medicijnen niet in staat zijn geweest om de loop van hersenletsel te veranderen door inductie van BDNF.
Er is echter ook bewijs dat S1R een belangrijk onderdeel is van de plasticiteitsrespons op een beroerte. Bijvoorbeeld, Ruscher et al. (41) ontdekten dat toediening van een synthetische S1R-agonist de door plasticiteit bemiddelde herstel van verloren sensorimotorische functie bij ratten verbeterde, zelfs wanneer de therapie tot 2 dagen na MCAO werd gestart, mogelijk het momenteel zeer smalle therapeutische venster voor acute beroerte vergrotend.
Mirror Visual-Feedback (MVF) heeft aangetoond dat het essentiële kenmerken van neuroplasticiteit verbetert, waaronder crossmodale corticale reorganisatie en leren (42). Bij patiënten 43, 44). Psilocybine gecombineerd met mirror visual-feedback heeft in een casusrapport een dosisafhankelijke vermindering van fantoompijn geassocieerd met ledemaatamputatie laten zien, naar verluidt door de mogelijkheid van MVF te vergemakkelijken om verlamming via 5HTR-afhankelijke veranderingen in neuroplasticiteit "af te leren" (42). Klinische onderzoeken naar het gebruik van psilocybine bij fantoompijn zijn momenteel aan de gang (45).
Toename van Complexiteit in de Hersenen
Bewustzijnsstoornissen (BZS) kunnen voortkomen uit verschillende hersenletsels, waaronder trauma, hypoglycemie, anoxie en beroerte. Tussen 4 en 38% van de beroertepatiënten zal een BZS ervaren (46). Hoewel er veel therapieën zijn voorgesteld voor patiënten met BZS, waaronder farmacologische (bijv. amantadine, D-amfetamine, levodopa, modafinil en zolpidem), invasieve en niet-invasieve stimulatie (bijv. transcraniële gelijkstroomstimulatie), zijn de voordelen voor functioneel herstel meestal bescheiden en het huidige bewijs voor hun gebruik is inconsistent (47-50). Andere stimulerende middelen die op dopamine werken, waaronder apomorfine, kunnen veelbelovend zijn (51).
Scott en Carhart-Harris hebben een experimenteel protocol voorgesteld om de capaciteit van psilocybine te testen om het bewustzijnsniveau te verhogen bij patiënten met BZS (52). Ze hypothesizeren dat psychedelica de complexiteit van hersenactiviteit en bewuste inhoud vergroten, in tegenstelling tot huidige stimulerende medicijnen die de alertheid verhogen. Er zijn echter, voor zover wij weten, geen studies over maatregelen van hersencomplexiteit bij BZS-patiënten die stimulerende middelen krijgen. Hun hypothese steunt op bevindingen dat psilocybine de hersencomplexiteit verhoogt, en dat deze specifieke maatregelen van complexiteit, namelijk de perturbational complexity index (53) en de nauw verwante Lempel-Ziv complexiteit (LZC), betrouwbaar het bewustzijnsniveau voorspellen. Ze beweren dat door psychedelica veroorzaakte verhogingen van LZC een toename van de rijkdom van bewuste ervaring weerspiegelen, en dat het richten op toenames in bewuste inhoud, in plaats van alertheid zoals bij stimulantia, cruciaal kan zijn voor het vergroten van het bewustzijnsniveau bij BZS-patiënten.
Bij menselijke proefpersonen zijn toenames in LZC waargenomen die de normale waakzaamheid overschrijden na toediening van psilocybine, LSD en ketamine bij psychedelische doses (54). Deze toename in complexiteit is ook aangetoond via andere metingen, waaronder elektro-encefalogram (EEG) en functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) (55).
Men denkt dat psychedelica de complexiteit van de hersenen voornamelijk verhogen via 5HTRs (53). Zoals eerder besproken, wordt 5HTR-agonisme geassocieerd met verhoogde neuroplasticiteit, terwijl antagonisme wordt geassocieerd met verminderde cognitieve flexibiliteit en toegenomen slow-wave-slaap en sedatie (56, 57). Deze receptoren worden het dichtst uitgedrukt in de corticale gebieden die behoren tot het default-mode-netwerk (DMN) (52). Het DMN staat bekend om zijn betrokkenheid bij bewuste verwerking en de subjectieve ervaring van psychedelische toestanden (52). De kracht van de DMN-connectiviteit is aanzienlijk verminderd bij beroertepatiënten met BZS en is sterk gecorreleerd met de Glasgow Coma Scale-scores (58). Secundair is aangetoond dat 5HTRs een belangrijke rol spelen in de controle van de thalamo-frontale connectiviteit, die belangrijk is voor het bewustzijn (59, 60).
Conclusies
Psychedelica kunnen in de toekomst een rol spelen bij de behandeling van hersenletsel via verschillende mechanismen. Hoewel dit een nieuwe klasse medicijnen is die nauwlettend moet worden bestudeerd, zijn er meer gegevens nodig om hun doeltreffendheid bij de behandeling van hersenletsel aan te tonen, aangezien historisch gezien veel verbindingen veelbelovend leken in vitro, waaronder waarschijnlijk honderden verbindingen die werden verondersteld neuroplasticiteit en neurobescherming te vergemakkelijken, maar niet werden bevestigd in klinische onderzoeken (61, 62). Er is al gemengd bewijs dat het gebruik van niet-klassieke psychedelica zoals ketamine (63, 64), evenals tetrahydrocannabinol (THC) (65, 66) en cannabidiol (67, 68), als neuroprotectiva na TBI en beroerte. De aanwezigheid van THC op een urine drugstest wordt geassocieerd met verminderde sterfte bij volwassen patiënten met TBI (65). Randomized control trials van een niet-psychoactieve cannabinoïde-analoog, dexanabinol, eenmaal toegediend na TBI, hebben echter geen voordeel laten zien ten opzichte van placebo bij het verhogen van de Glasgow Coma Scores na 6 maanden postletsel (69). Een mogelijke verklaring voor dit verschil is het ontbreken van het "entourage" effect, waarbij verschillende cannabinoïden en cannabis-fytochemicaliën klinisch effectiever zijn wanneer ze synergetisch samenwerken in vergelijking met de toediening van een enkele cannabinoïde alleen (70), hoewel het bestaan van een dergelijk effect met cannabis omstreden is met gemengd bewijs voor het bestaan ervan (71). Opmerkelijk is dat een "entourage" effect is aangetoond met psychedelische paddenstoelen, waarbij hele paddenstoelenextracten ongeveer 10 keer krachtiger zijn dan gezuiverde psilocine alleen toegediend in neurogedragsrattenmodellen (72).
Een andere mogelijke verklaring is dat de subjectieve hallucinogene effecten nodig zijn voor sommige, of alle, therapeutische effecten van psychedelica. Dit blijft een fundamentele onderzoeksvraag en er is sterk bewijs aan beide zijden van het debat (73). Er zijn maar weinig menselijke onderzoeken naar de therapeutische effecten van psychedelica bij subgedrag "micro-" doses voltooid, maar resultaten van dier- en celstudies voor hun gebruik als ontstekingsremmers zijn veelbelovend (5). Daarentegen lijken studies naar de psychologische effecten van microdosering van psychedelica te worden verklaard door het placebo-effect (74, 75). Extrapolerend vanuit dierstudies worden de doses die nodig zijn voor de ontstekingsremmende effecten van psychedelica voorspeld om veel lager te zijn dan de drempel voor hallucinaties (13). Bovendien suggereren recente studies waarin rattenmodellen van astma werden behandeld met 2,5-dimethoxyfenethylamine (2C-H), een niet-hallucinogene 5-HT2a-agonist structureel verwant aan MDMA, dat de gedrags- en ontstekingsremmende effecten van psychedelica mogelijk afzonderlijke, maar gerelateerde, onderliggende mechanismen hebben (76). Een niet-hallucinogene analoog van ibogaïne heeft aangetoond structurele neuroplasticiteit te induceren, evenals depressie, alcohol- en heroïnezoekend gedrag te verminderen bij knaagdieren, vergelijkbaar met zijn hallucinogene variant (77). In tegenstelling hiermee hebben Brouwer en Carhart-Harris een concept geïntroduceerd dat bekend staat als de "pivotal mental state" om de evolutionaire functie te verklaren die 5-HT2a-receptoragonisme heeft bij het induceren van neurologische hyperplasticiteit en psychologische aanpassing wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan subjectieve acute stress (bijv. hallucinaties, intense spirituele ervaring, psychose, trauma) (78). Ze hypothetiseren dat "psychedelica een systeem kapen dat geëvolueerd is om snelle en diepe leerprocessen te medieren" om een psychologische "verse start" of "wedergeboorte" te bieden. Het is waarschijnlijk dat sommige, maar niet alle, psychologische therapeutische voordelen van psychedelica afhankelijk zijn van de subjectieve ervaring (73), maar of hetzelfde kan worden gezegd voor hun gebruik bij hersenletsel is onduidelijk.
Klassieke psychedelica hebben millennia van historisch gebruik, hebben geen significant risico op afhankelijkheid en zijn veilig te gebruiken onder nauwlettend medisch toezicht (79, 80). Hoewel voorzichtigheid geboden is bij het overinterpreteren van de relevantie van eerder genoemde dierstudies voor menselijke pathologische toestanden, zou deze historische gegevens in feite als fase 0- en fase I-studies moeten dienen (9). Veel van deze historische gegevens zijn echter waarschijnlijk gebaseerd op intermitterende, zeldzame doses, dus veiligheidsgegevens van klinische proeven moeten mogelijk worden herhaald met continue, regelmatige doses. Verdere fase II-onderzoeken zullen verduidelijken hoe deze geneesmiddelen hersenletsel kunnen behandelen, met name TBI en reperfusieletsel na een beroerte.
Verdere studie en het ontwerpen van niet-psychoactieve analogen kunnen fundamentele vragen beantwoorden over de wisselwerking van hallucinaties met andere eigenschappen van psychedelische therapie, en ook praktischer gebruik in acute ziekenhuisomgevingen vergemakkelijken. De subjectieve hallucinogene effecten van psychedelica, met klinische psychologische ondersteuning, kunnen ook waardevol blijken te zijn bij het bevorderen van herstel na hersenletsel vanuit het perspectief van trauma-herstelrevalidatiepsychologie, vanwege hun anti-PTSS- en antidepressieve effecten die nu goed gedocumenteerd zijn (81, 82). Depressie en PTSS belemmeren het herstel aanzienlijk na een beroerte en TBI (83, 84). Het gebruik van psychedelica op dit gebied kan mogelijk direct klinisch relevanter zijn dan in de neuroprotectie en neuroregeneratie, waar relatief minder over bekend is. Meer onderzoek is nodig om de optimale timing na letsel en de toedieningsroute voor neuroprotectieve effecten te bepalen. Alle verbindingen die in dit artikel worden besproken, hebben redelijke orale absorptie. De toedieningsroute zou de mate en snelheid van de farmacologische effecten beïnvloeden, maar er zijn nog niet genoeg studies specifiek over dit aspect om aanbevelingen te doen. Het opkomende gebruik van intranasale toedieningsroute kan snelle inductie in het centrale zenuwstelsel mogelijk maken en zou een veelbelovende toekomstige optie kunnen zijn (85).
References
1. Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD. Psychedelics as medicines: an emerging new paradigm. Clin Pharmacol Ther. (2017) 101:209–19. doi: 10.1002/cpt.557
2. Vollenweider FX, Preller KH. Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. (2020) 21:611–24. doi: 10.1038/s41583-020-0367-2
3. DMT- Stroke Program. Algernon Pharmaceuticals. (2021). Available online at: https://algernonpharmaceuticals.com/dmt-stroke-program/ (accessed May 19, 2021).
4. Gosseries O, Martial C. The use of psychedelics in the treatment of disorders of consciousness. ALIUS BULLETIN: Exploring the Diversity of Consciousness (n° 4) (2021). Available online at: https://orbi.uliege.be/handle/2268/254726
5. Flanagan TW, Nichols CD. Psychedelics as anti-inflammatory agents. Int Rev Psychiatry. (2018) 30:363–75. doi: 10.1080/09540261.2018.1481827
6. Caggiu E, Arru G, Hosseini S, Niegowski M, Sechi G, Zarbo I, et al. Inflammation, infectious triggers, and Parkinson's disease. Front Neurol. (2019) 10:122. doi: 10.3389/fneur.2019.00122
7. Szabo A, Frecska E. Dimethyltryptamine (DMT): a biochemical Swiss Army knife in neuroinflammation and neuroprotection? Neural Regen Res. (2016) 11:396–7. doi: 10.4103/1673-5374.179041
8. Lambertsen KL, Finsen B, Clausen BH. Post-stroke inflammation—target or tool for therapy? Acta Neuropathol. (2019) 137:693–714. doi: 10.1007/s00401-018-1930-z
9. Winkelman MJ, Sessa B. Advances in Psychedelic Medicine: State-of-the-Art Therapeutic Applications. Santa Barbara, CA: ABC-CLIO (2019).
10. Mizuma A, Yenari MA. Anti-inflammatory targets for the treatment of reperfusion injury in stroke. Fron Neurol. (2017) 8:467. doi: 10.3389/fneur.2017.00467
11. Susumu K, Shingo F, Tatsuyoshi I, Shunichi F, Shotai K. Effect of edaravone on neurological symptoms in real-world patients with acute ischemic stroke. Stroke. (2019) 50:1805–11. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.024351
12. Jickling GC, Liu D, Ander BP, Stamova B, Zhan X, Sharp FR. Targeting neutrophils in ischemic stroke: translational insights from experimental studies. J Cereb Blood Flow Metab. (2015) 35:888–901. doi: 10.1038/jcbfm.2015.45
13. Nau F, Yu B, Martin D, Nichols CD. Serotonin 5-HT2A receptor activation blocks TNF-α mediated inflammation in vivo. PLoS ONE. (2013) 8:e75426. doi: 10.1371/journal.pone.0075426
14. Thompson C, Szabo A. Psychedelics as a novel approach to treating autoimmune conditions. Immunol Lett. (2020) 228:45–54. doi: 10.1016/j.imlet.2020.10.001
15. Shajib MS, Khan WI. The role of serotonin and its receptors in activation of immune responses and inflammation. Acta Physiol. (2015) 213:561–74. doi: 10.1111/apha.12430
16. House RV, Thomas PT, Bhargava HN. Immunological consequences of in vitro exposure to lysergic acid diethylamide (LSD). Immunopharmacol Immunotoxicol. (1994) 16:23–40. doi: 10.3109/08923979409029898
17. Boyle NT, Connor TJ. Methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy')-induced immunosuppression: a cause for concern? Br J Pharmacol. (2010) 161:17–32. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00899.x
18. Dean JG, Liu T, Huff S, Sheler B, Barker S, Strassman R, et al. Biosynthesis and extracellular concentrations of N,Ndimethyltryptamine (DMT) in mammalian brain. Sci Rep. (2019) 9:1–11. doi: 10.1038/s41598-019-45812-w
19. Nguyen L, Lucke-Wold BP, Mookerjee SA, Cavendish J, Robson M, Scandinaro A, et al. Role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases. J Pharmacol Sci. (2015) 127:17–29. doi: 10.1016/j.jphs.2014.12.005
20. Szabo A, Kovacs A, Frecska E, Rajnavolgyi E. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5- methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS ONE. (2014) 9:e106533. doi: 10.1371/journal.pone.0106533
21. Jia J, Cheng J, Wang C, Zhen X. Sigma-1 receptor-modulated neuroinflammation in neurological diseases. Front Cell Neurosci. (2018) 12:314. doi: 10.3389/fncel.2018.00314
22. Dakic V, Minardi Nascimento J, Costa Sartore R, Maciel R, de Araujo D, Ribeiro S, et al. Short term changes in the proteome of human cerebral organoids induced by 5-MeO-DMT. Sci Rep. (2017) 7:12863. doi: 10.1038/s41598-017-12779-5
23. Pal A, Fontanilla D, Gopalakrishnan A, Chae Y-K, Markley JL, Ruoho AE. The sigma-1 receptor protects against cellular oxidative stress and activates antioxidant response elements. Eur J Pharmacol. (2012) 682:12–20. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.01.030
24. Moritz C, Berardi F, Abate C, Peri F. Live imaging reveals a new role for the sigma-1 (σ1) receptor in allowing microglia to leave brain injuries. Neurosci Lett. (2015) 591:13–8. doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.004
25. Fontanilla D, Johannessen M, Hajipour AR, Cozzi NV, Jackson MB, Ruoho AE. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science. (2009) 323:934–7. doi: 10.1126/science.1166127
26. Urfer R, Moebius HJ, Skoloudik D, Santamarina E, Sato W, Mita S, et al. Phase II trial of the sigma-1 receptor agonist cutamesine (SA4503) for recovery enhancement after acute ischemic stroke. Stroke. (2014) 45:3304–10. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005835
27. Nardai S, László M, Szabó A, Alpár A, Hanics J, Zahola P, et al. N,N-dimethyltryptamine reduces infarct size and improves functional recovery following transient focal brain ischemia in rats. Exp Neurol. (2020) 327:113245. doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113245
28. Nemes B, Peto K, Németh N, Mester A, Magyar Z, Ghanem S, et al. N,N-dimethyltryptamine prevents renal ischemiareperfusion injury in a rat model. Transplant Proc. (2019) 51:1268–75. doi: 10.1016/j.transproceed.2019.04.005
29. Woitke F, Ceanga M, Rudolph M, Niv F, Witte O, Redecker C, et al. Adult hippocampal neurogenesis poststroke: more new granule cells but aberrant morphology and impaired spatial memory. PLOS ONE. (2017) 12:e0183463. doi: 10.1371/journal.pone.0183463
30. Redell JB, Maynard ME, Underwood EL, Vita SM, Dash PK, Kobori N. Traumatic brain injury and hippocampal neurogenesis: functional implications. Exp Neurol. (2020) 331:113372. doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113372
31. Ngwenya LB, Danzer SC. Impact of traumatic brain injury on neurogenesis. Front Neurosci. (2019) 12:1014. doi: 10.3389/fnins.2018.01014
32. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories. Nature. (2001) 410:372–6. doi: 10.1038/35066584
33. Catlow BJ, Jalloh A, Sanchez-Ramos J. Chapter 77 - hippocampal neurogenesis: effects of psychedelic drugs. In: Preedy VR, editor. Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse. London: Academic Press (2016). p. 821–31.
34. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci. (2000) 20:9104–10. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-24-09104.2000
35. Catlow BJ, Song S, Paredes DA, Kirstein CL, Sanchez-Ramos J. Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning. Exp Brain Res. (2013) 228:481–91. doi: 10.1007/s00221-013-3579-0
36. Dhikav V, Anand KS. Is hippocampal atrophy a future drug target? Med Hypotheses. (2007) 68:1300–6. doi: 10.1016/j.mehy.2006.09.040
37. Chen H, Epstein J, Stern E. Neural plasticity after acquired brain injury: evidence from functional neuroimaging. PM&R. (2010) 2:S306–12. doi: 10.1016/j.pmrj.2010.10.006
38. Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong J, Barragan E, Wilson P, et al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell Rep. (2018) 23:3170–82. doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.022
39. Cohen-Cory S, Kidane AH, Shirkey NJ, Marshak S. Brain-derived neurotrophic factor and the development of structural neuronal connectivity. Dev Neurobiol. (2010) 70:271–88. doi: 10.1002/dneu.20774
40. Almeida RN de, Galvão AC de M, da Silva FS, Silva E, Palhano-Fontes F, Maia-de-Olveira J, et al. Modulation of serum brain-derived neurotrophic factor by a single dose of ayahuasca: observation from a randomized controlled trial. Front Psychol. (2019) 10:1234. doi: 10.3389/fpsyg.2019.01234
41. Ruscher K, Shamloo M, Rickhag M, Ladunga I, Soriano L, Gisselson L, et al. The sigma-1 receptor enhances brain plasticity and functional recovery after experimental stroke. Brain. (2011) 134:732–46. doi: 10.1093/brain/awq367
42. Ramachandran V, Chunharas C, Marcus Z, Furnish T, Lin A. Relief from intractable phantom pain by combining psilocybin and mirror visual-feedback (MVF). Neurocase. (2018) 24:105–10. doi: 10.1080/13554794.2018.1468469
43. Sütbeyaz S, Yavuzer G, Sezer N, Koseoglu BF. Mirror therapy enhances lower-extremity motor recovery and motor functioning after stroke: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil. (2007) 88:555–9. doi: 10.1016/j.apmr.2007.02.034
44. Yavuzer G, Selles R, Sezer N, Sütbeyaz S, Bussmann J, Köseoglu F, et al. Mirror therapy improves hand function in subacute stroke: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil. (2008) 89:393–8. doi: 10.1016/j.apmr.2007.08.162
45. New Grant Funds Clinical Trial to Assess Psychedelic as Treatment for Phantom Limb Pain. Available online at: https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/new-grant-funds-clinical-trial-to-assess-psychedelic-as-treatment-for-phantom-limb-pain (accessed May 23, 2021).
46. Li J, Wang D, Tao W, Dong W, Zhang J, Yang J, et al. Early consciousness disorder in acute ischemic stroke: incidence, risk factors and outcome. BMC Neurol. (2016) 16:140. doi: 10.1186/s12883-016-0666-4
47. Mura E, Pistoia F, Sara M, Sacco S, Carolei A, Govoni S. Pharmacological modulation of the state of awareness in patients with disorders of consciousness: an overview. Curr Pharm Des. (2014) 20:4121–39. doi: 10.2174/13816128113196660658
48. Giacino JT, Whyte J, Bagiella E, Kalmar K, Childs N, Khademi A, et al. Placebo-controlled trial of amantadine for severe traumatic brain injury. N Engl J Med. (2012) 366:819–26. doi: 10.1056/NEJMoa1102609
49. Bomalaski MN, Claflin ES, Townsend W, Peterson MD. Zolpidem for the treatment of neurologic disorders: a systematic review. JAMA Neurol. (2017) 74:1130–9. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.1133
50. Aloi D, della Rocchetta AI, Ditchfield A, Coulborn S, Fernández-Espejo D. Therapeutic use of transcranial direct current stimulation in the rehabilitation of prolonged disorders of consciousness. Front Neurol. (2021) 12:632572. doi: 10.3389/fneur.2021.632572
51. Sanz LRD, Lejeune N, Blandiaux S, Bonin E, Thibaut A, Stender J, et al. Treating disorders of consciousness with apomorphine: protocol for a double-blind randomized controlled trial using multimodal assessments. Front Neurol. (2019) 10:248. doi: 10.3389/fneur.2019.00248
52. Scott G, Carhart-Harris RL. Psychedelics as a treatment for disorders of consciousness. Neurosci Conscious. (2019) 2019. doi: 10.1093/nc/niz003
53. Casali AG, Gosseries O, Rosanova M, Boly M, Sarasso S, Casali K, et al. A theoretically based index of consciousness independent of sensory processing and behavior. Sci Transl Med. (2013) 5:198ra105. doi: 10.1126/scitranslmed.3006294
54. Schartner MM, Carhart-Harris RL, Barrett AB, Seth AK, Muthukumaraswamy SD. Increased spontaneous MEG signal diversity for psychoactive doses of ketamine, LSD and psilocybin. Sci Rep. (2017) 7:46421. doi: 10.1038/srep46421
55. Carhart-Harris RL. The entropic brain - revisited. Neuropharmacology. (2018) 142:167–78. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.03.010
56. Carhart-Harris RL, Nutt DJ. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J Psychopharmacol. (2017) 31:1091–120. doi: 10.1177/0269881117725915
57. Vanover KE, Davis RE. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep. (2010) 2:139. doi: 10.2147/NSS.S6849
58. Tsai Y-H, Yuan R, Huang Y-C, Yeh M-Y, Lin C-P, Biswal BB. Disruption of brain connectivity in acute stroke patients with early impairment in consciousness. Front Psychol. (2014) 4:956. doi: 10.3389/fpsyg.2013.00956
59. Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, et al. Presynaptic serotonin 2A receptors modulate thalamocortical plasticity and associative learning. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113:E1382–91. doi: 10.1073/pnas.1525586113
60. Giacino JT, Fins JJ, Laureys S, Schiff ND. Disorders of consciousness after acquired brain injury: the state of the science. Nat Rev Neurol. (2014) 10:99–114. doi: 10.1038/nrneurol.2013.279
61. Diaz-Arrastia R, Kochanek PM, Bergold P, Kenney K, Marx C, Grimes J, et al. Pharmacotherapy of traumatic brain injury: state of the science and the road forward: report of the department of defense neurotrauma pharmacology workgroup. J Neurotrauma. (2014) 31:135–58. doi: 10.1089/neu.2013.3019
62. O'Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Horky LL, van der Worp BH, Howells DW. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. (2006) 59:467–77. doi: 10.1002/ana.20741
63. Godoy DA, Badenes R, Pelosi P, Robba C. Ketamine in acute phase of severe traumatic brain injury “an old drug for new uses?” Critical Care. (2021) 25:1–7. doi: 10.1186/s13054-020-03452-x
64. Xiong Z, Chang L, Qu Y, Pu Y, Wang S, Fujita Y, et al. Neuronal brain injury after cerebral ischemic stroke is ameliorated after subsequent administration of (R)-ketamine, but not (S)-ketamine. Pharmacol Biochem Behav. (2020) 191:172904. doi: 10.1016/j.pbb.2020.172904
65. Nguyen BM, Kim D, Bricker S, Bongard F, Neville A, Putnam B, et al. Effect of marijuana use on outcomes in traumatic brain injury. Am Surg. (2014) 80:979–83. doi: 10.1177/000313481408001015
66. Elias D, Plurad D, Bender M. Relationship of time of injury marijuana exposure and traumatic brain injury: a systematic review. J Trauma Nursing. (2020) 27:360–8. doi: 10.1097/JTN.0000000000000544
67. Choi S-H, Mou Y, Silva AC. Cannabis and cannabinoid biology in stroke. Stroke. (2019) 50:2640–5. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023587
68. Grenier K, Ponnambalam F, Lee D, Lauwers R, Bhalerao S. Cannabis in the treatment of traumatic brain injury: a primer for clinicians. Can J Neurol Sci. (2020) 47:11–7. doi: 10.1017/cjn.2019.298
69. Maas AI, Murray G, Henney III H, Kassem N, Legrand V, Mangelus M, et al. Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Neurol. (2006) 5:38–45. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70253-2
70. Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, Tundidor I, Andradas C, García-Taboada E, et al. Appraising the “entourage effect”: antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. (2018) 157:285–93. doi: 10.1016/j.bcp.2018.06.025
71. Bonn-Miller MO, ElSohly MA, Loflin MJE, Chandra S, Vandrey R. Cannabis and cannabinoid drug development: evaluating botanical versus single molecule approaches. Int Rev Psychiatry. (2018) 30:277–84. doi: 10.1080/09540261.2018.1474730
72. Zhuk O, Jasicka-Misiak I, Poliwoda A, Kazakova A, Godovan V, Halama M, et al. Research on acute toxicity and the behavioral effects of methanolic extract from psilocybin mushrooms and psilocin in mice. Toxins. (2015) 7:1018–29. doi: 10.3390/toxins7041018
73. Majić T, Schmidt TT, Gallinat J. Peak experiences and the afterglow phenomenon: when and how do therapeutic effects of hallucinogens depend on psychedelic experiences? J Psychopharmacol. (2015) 29:241–53. doi: 10.1177/0269881114568040
74. van Elk M, Fejer G, Lempe P, Prochazckova L, Kuchar M, Hajkova K, et al. Effects of psilocybin microdosing on awe and aesthetic experiences: a preregistered field and lab-based study. Psychopharmacology. (2021) 1–16. doi: 10.1007/s00213-021-05857-0. [Epub ahead of print].
75. Szigeti B, Kartner L, Blemings A, Rosas F, Feilding A, Nutt D, et al. Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing. Elife. (2021) 10:e62878. doi: 10.7554/eLife.62878
76. Flanagan TW, Billac GB, Landry AN, Sebastian MN, Cormier SA, Nichols CD. Structure-activity relationship analysis of psychedelics in a rat model of asthma reveals the anti-inflammatory pharmacophore. ACS Pharmacol Transl Sci. (2020). doi: 10.1021/acsptsci.0c00063
77. Cameron LP, Tombari RJ, Lu J, Pell A, Hurley Z, Ehinger Y, et al. A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential. Nature. (2021) 589:474–9. doi: 10.1038/s41586-020-3008-z
78. Brouwer A, Carhart-Harris RL. Pivotal mental states. J Psychopharmacol. (2021) 35:319–52. doi: 10.1177/0269881120959637
79. Davis AK, Barsuglia JP, Lancelotta R, Grant RM, Renn E. The epidemiology of 5- methoxy- N, N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) use: benefits, consequences, patterns of use, subjective effects, and reasons for consumption. J Psychopharmacol. (2018) 32:779–92. doi: 10.1177/0269881118769063
80. Johnson MW, Griffiths RR. Potential therapeutic effects of psilocybin. Neurotherapeutics. (2017) 14:734–40. doi: 10.1007/s13311-017-0542-y
81. Davis AK, Barrett FS, May DG, Cosimano M, Sepeda N, Johnson M, et al. Effects of psilocybin-assisted therapy on major depressive disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. (2021) 78:481–9. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3285
82. Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, Baker-Jones M, Murphy-Biener A, Murphy R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. N Engl J Med. (2021) 384:1402–11. doi: 10.1056/NEJMoa2032994
83. Lavoie S, Sechrist S, Quach N, Ehsanian R, Duong T, Gotlib I, et al. Depression in men and women one year following traumatic brain injury (TBI): a tbi model systems study. Front Psychol. (2017) 8:634. doi: 10.3389/fpsyg.2017.00634
84. Gilbert KS, Kark SM, Gehrman P, Bogdanova Y. Sleep disturbances, TBI and PTSD: implications for treatment and recovery. Clin Psychol Rev. (2015) 40:195–212. doi: 10.1016/j.cpr.2015.05.008
