Psychedelica en Neuroplasticiteit: Een Systematische Review Ontdekt de Biologische Grondslagen van Psychedelica
Klinische studies suggereren het therapeutische potentieel van psychedelica, waaronder ayahuasca, DMT, psilocybine en LSD, bij stressgerelateerde stoornissen. Deze stoffen induceren cognitieve, antidepressieve, anxiolytische en anti-verslavende effecten, waarvan wordt verondersteld dat ze voortkomen uit biologische veranderingen die vergelijkbaar zijn met conventionele antidepressiva of de snelwerkende stof ketamine. De voorgestelde route is het induceren van neuroplasticiteit in de hersenen. Deze review probeert de bewijzen samen te vatten dat psychedelica neuroplasticiteit induceren door te focussen op de cellulaire en moleculaire neuroplasticiteitseffecten van psychedelica na eenmalige en herhaalde toediening. Wanneer gedragsparameters worden aangetroffen in de geselecteerde studies, zullen de biologische pathways worden gekoppeld aan de gedragsmatige effecten. Daarnaast worden kennislacunes in de onderliggende biologie van klinische uitkomsten van psychedelica benadrukt.
Bronnen
De literatuurzoektocht leverde 344 resultaten op. Titel- en abstractscreenering verminderde de steekproef tot 35; acht werden opgenomen uit andere bronnen en de volledige tekstscreening resulteerde in de definitieve selectie van 16 preklinische en vier klinische studies. Studies (n = 20) tonen aan dat een eenmalige toediening van een psychedelische stof snelle veranderingen in plasticiteitsmechanismen op moleculair, neuron-, synaptisch en dendritisch niveau veroorzaakt. De expressie van plasticiteitsgerelateerde genen en eiwitten, waaronder Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), verandert na een eenmalige toediening van psychedelica, wat resulteert in veranderde neuroplasticiteit. Dit omvatte meer dendritische complexiteit, die de acute effecten van de psychedelica overleefde. Herhaalde toediening van een psychedelische stof stimuleerde direct neurogenese en verhoogde BDNF mRNA-niveaus tot een maand na de behandeling.
Bevindingen uit de huidige review tonen aan dat psychedelica moleculaire en cellulaire aanpassingen induceren die verband houden met neuroplasticiteit en suggereren dat deze parallel lopen met de klinische effecten van psychedelica en mogelijk deze onderliggen. Toekomstig (pre)klinisch onderzoek zou zich kunnen richten op het ontcijferen van de specifieke cellulaire mechanismen die door verschillende psychedelica worden geactiveerd en die verband houden met langetermijn klinische en biologische effecten om ons begrip van het therapeutische potentieel van deze verbindingen te vergroten.
Inleiding
Klassieke serotonerge hallucinogenen (psychedelica) zijn een klasse van psychoactieve verbindingen die geestveranderende effecten produceren door agonisme van de serotonerge receptoren (5-HT), met name de 5-HT2A receptor [1]. Psilocybine, lyserginezuurdiethylamide (LSD), N,N-dimethyltryptamine (DMT), en het DMT-bevattende brouwsel ayahuasca zijn prototypische voorbeelden van recreatief gebruikte psychedelica die invloed hebben op de fysiologische, cognitieve en emotionele toestand van mensen, waaronder stemmingsveranderingen en verhoogde bewuste verwerking van emoties. Psychedelica worden als fysiologisch veilig beschouwd omdat ze geen fysieke toxiciteit veroorzaken. De effecten zijn afhankelijk van de dosis, het type stof, de toedieningsroute, het lichaamsgewicht, de tolerantie, de leeftijd, de soort en de stofwisseling, waarbij hoge doses vaak de subjectieve effecten intensiveren in vergelijking met lagere doses. Andere belangrijke voorspellers van psychedelische effecten zijn de mentale toestand (set) en de omgeving (setting), stemming en persoonlijkheid.
Bij nadere beschouwing verschillen deze psychedelica enigszins in hun farmacologische eigenschappen. Psilocybine, dat voorkomt in specifieke schimmels zoals de Psilocybe Cubensis, wordt na inname snel afgebroken tot zijn actieve metaboliet psilocine. Zowel psilocine als psilocybine vertonen affiniteit voor een reeks serotonine-receptoren (5-HT1A/B/D/E, 2B, 5, 6, 7) met een hoge affiniteit voor de 5-HT2A-receptor. Psychologische effecten beginnen ongeveer 10-40 minuten na inname en duren 2-6 uur. Lineaire farmacokinetiek over het orale dosisbereik van 0,3-0,6 mg/kg werd aangetoond.
LSD vertoont affiniteit voor 5-HT1A/D, 2A/B/C en 5-HT6, de dopamine D1- en D2-receptoren, en de α-adrenerge receptoren. Het vertoont een gedeeld agonisme voor de 5-HT2A- en dopamine D2-receptoren. Het acute fysiologische effect van een matige dosis LSD, 75-150 μg oraal voor mensen, toont dosis-proportionele farmacokinetische effecten die 6-12 uur duren, met een maximale plasmaconcentratie na 1,5 uur.
DMT en zijn analoog 5-MeO-DMT zijn agonisten van de 5-HT1A/D, 2A en 5-HT6 receptoren, respectievelijk de 5-HT1A en 2A/B/C receptoren. Ayahuasca bevat naast DMT niet-psychedelische β-alkaloïden die fungeren als remmers van monoamine oxidase A. Deze verbindingen zorgen ervoor dat DMT door het spijsverteringskanaal kan passeren en onveranderd de hersenen kan bereiken. Wanneer DMT wordt toegediend zonder de andere componenten van ayahuasca, ontstaan de effecten binnen enkele minuten na inname via inhalatie of injectie en duren ze 15 minuten. Na inname van ayahuasca zijn de effecten merkbaar 30 minuten na inname, ze duren 3 uur en bereiken een piek na 1,5-2 uur, overeenkomend met de piek in DMT-plasmaconcentratie, wat wijst op een belangrijke rol voor DMT in de farmacologie van ayahuasca.
Naast hun acute effecten hebben studies aangetoond dat psychedelica ook veranderingen veroorzaken in processen, zoals hierboven vermeld, die verder gaan dan hun verwachte aanwezigheid in het bloedplasma. Naturalistisch onderzoek heeft bijvoorbeeld aangetoond dat de emotionele en cognitieve processen verbeteren na orale zelftoediening van psilocybine en ayahuasca in een sociale setting, tot 4 weken na de ervaring, vergeleken met de uitgangswaarde. In placebogecontroleerde experimentele studies verbeterden LSD, ayahuasca en psilocybine depressieve, angstverminderende en verslavingssymptomen bij patiënten na één tot twee doses, meetbaar 3 weken tot 6 maanden na toediening. Gezien de aanhoudende aard van de psychologische effecten, zelfs na de aanwezigheid van de stof in het bloed, wordt een biologische aanpassing gesuggereerd.
Biologische aanpassingen die ten grondslag kunnen liggen aan de aanhoudende gedrags- en cognitieve veranderingen door psychedelica omvatten veranderingen in neuroplasticiteit. Neuroplasticiteit is het vermogen van de hersenen om gedurende het hele leven te veranderen en bestaat uit veranderingen in de celstructuur, structurele plasticiteit en veranderingen in de effectiviteit van synaptische transmissie, ook wel functionele plasticiteit genoemd. Structurele en functionele plasticiteit zijn met elkaar verbonden processen op moleculair en (sub)cellulair niveau (Figuur 1).
Figuur 1. Mechanismen van neuroplasticiteit. Schematische weergave van de verschillende mechanismen van neuroplasticiteit op moleculair en (sub)cellulair niveau. Neuroplasticiteit op moleculair niveau beïnvloedt intracellulaire signaalroutes, genexpressie en eiwitsynthese. Op cellulair niveau vindt neuroplasticiteit plaats op de subcellulaire niveaus van neurogenese, dendritogenese en synaptogenese. De neuronale veranderingen van neurogenese en dendritische veranderingen wijzigen de structurele kenmerken van het neuron: structurele plasticiteit. Synaptogenese omvat functionele veranderingen: functionele plasticiteit. LTP, langdurige potentiëring; LTD, langdurige depressie.
Om de volledige omvang van de effecten van psychedelica op deze niveaus te begrijpen, wordt eerst meer detail gegeven over de niveaus waarop neuroplasticiteit kan optreden en de betrokken signaalstoffen.
Op moleculair niveau vinden neuroplastische veranderingen plaats via signaalroutes, dat wil zeggen, cascades van intracellulaire eiwitten die signalen overdragen van receptoren naar het DNA. Signaalroutes worden geactiveerd door Ca2+-influx door depolarisatie of N-methyl-D-aspartaat receptor (NMDAR) activatie. Ze omvatten de Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMK2), extracellulair gereguleerde kinase 1/2 (ERK1/2) mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAP)/ERK, en de hersenafgeleide neurotrofe factor/tropomyosine receptorkinase B (BDNF/TrkB) route. In de kern wordt het cyclisch AMP-responsieve element-bindende proteïne (CREB) of het nucleaire factor kappa B proteïnecomplex (NF-kB) geactiveerd, waardoor de regulatie van genexpressie en eiwitsynthese van plasticiteitsprocessen mogelijk is. Bijvoorbeeld, onmiddellijke vroege genen (IEGs), zoals c-Fos, Arc, Egr1/2, C/EBP-β, Fosb, Junb, Sgk1, Nr4a1, en Dusp1, worden snel tot expressie gebracht bij neuronale activiteit en zijn essentieel voor synaptische plasticiteit. Deze veranderingen in de expressie van genen die verband houden met plasticiteit kunnen neuroplasticiteit op cellulair niveau beïnvloeden.
Op cellulair niveau kunnen veranderingen structureel of functioneel zijn, en beide typen hebben verschillende niveaus die hier zullen worden vermeld. Structurele plasticiteit omvat neuronale plasticiteit, dendritische plasticiteit en synaptische plasticiteit. Neuronale plasticiteit bestaat uit neurogenese, de generatie van neuronen, en vindt plaats in onderscheidende fasen. Eerst worden prolifererende progenitorcellen gegenereerd in de subgranulaire zone van de hippocampus en differentiëren ze tot dentate korrelneuronen. De prolifererende cellen die de eliminatie via apoptotische celdood overleven, migreren en rijpen tot nieuwe korrelcellen en integreren volledig in het hippocampale netwerk. Dendritische plasticiteit omvat veranderingen in het aantal of de complexiteit van dendritische uitlopers, waarbij een groot aantal uitlopers en complexe dendritische vertakkingen meer synaptische sterkte weerspiegelen. Het is vermeldenswaardig dat de uitgebreide afgifte van γ-aminoboterzuur (GABA) of glutamaat dendritische uitloperformatie veroorzaakt.
Bij de synaps is de sterkte van synapsen gerelateerd aan het leren en het vormen van herinneringen. Het kan in twee richtingen veranderen, ofwel toenemen, bekend als langdurige potentiatie (LTP), en afnemen, langdurige depressie (LTD) genoemd. Dit type synaptische plasticiteit verandert de structuur van het neuron en zijn functionele eigenschappen. Synaptische plasticiteit wordt gereguleerd door verschillende factoren, waarbij het eiwit BDNF de belangrijkste regulator is; BDNF wordt sterk tot expressie gebracht in het centrale zenuwstelsel, met name in de hippocampus.
BDNF is betrokken bij meerdere niveaus van neuroplasticiteit, zoals synaptische modulatie, volwassen neurogenese en dendritische groei. Interessant is dat studies hebben aangetoond dat BDNF-niveaus verminderd zijn bij pathologische populaties die lijden aan angst, depressie en verslaving. Preklinisch en klinisch onderzoek heeft aangetoond dat deze markers verhoogd en verbeterd worden door selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) die worden gebruikt om de symptomen van deze stoornissen te behandelen. Het snelwerkende dissociatieve middel ketamine, dat zijn werkzaamheid heeft aangetoond bij de behandeling van depressie, staat bekend om het verhogen van BDNF-niveaus. Er wordt gesuggereerd dat de aanhoudende therapeutische effecten van psychedelica toe te schrijven zijn aan een soortgelijk biologisch mechanisme.
De invloed van psychedelica op neuroplasticiteit wordt onderzocht in preklinische (in vitro/in vivo) en klinische studies. In vitro studies met celculturen van knaagdieren omvatten neurale stamcellen (NSC's) afkomstig van de subgranulaire zone van de hippocampus van embryonale muizen. Menselijke celculturen omvatten geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), hersenorganoiden die bestaan uit kunstmatig gekweekte cellen van gesynthetiseerd weefsel dat lijkt op de cortex, en de neuroblastoomcellijn SH-SY5Y. Deze kunnen worden gebruikt om neuronale functie en differentiatie, en neurodegeneratie te modelleren. In vivo studies bij knaagdieren maken gebruik van elektrofysiologie, de meting van genexpressie en eiwitniveaus, en receptor knockout-modellen om de bijdrage van bijvoorbeeld een specifieke receptor aan de effecten van het geneesmiddel te testen. Bovendien is een goed ingeburgerde in vivo techniek om neurogenese te identificeren immunokleuring (immunohistochemie) met het mitotische merker 5-broom-2'-deoxyuridine (BrdU) of Ki-67 om de groei en deling (proliferatie) van progenitorcellen te bepalen. Deze technieken kunnen worden toegepast bij gezonde, intacte dieren of na chirurgische beschadiging van de hersenen om neuroplasticiteitsveranderingen na toediening van het geneesmiddel en hersenbeschadiging te testen.
Afbeelding 2. Evaluatie van de invloed van psychedelica op cellulaire en moleculaire neuroplasticiteit in preklinische en klinische studies. Schematisch overzicht van de huidige methoden om de neuroplastische effecten van psychedelica op moleculair en cellulair niveau te bestuderen. NSC's, neurale stamcellen; iPSC's, geïnduceerde pluripotente stamcellen.
In klinische studies worden biologische monsters verzameld van gezonde vrijwilligers en patiënten die lijden aan een psychopathologie zoals behandeling-resistente depressie (TRD) om BDNF-niveaus te bepalen. Klinische symptomen worden beoordeeld met, bijvoorbeeld, de Montgomery-Åsberg Depressie Rating Schaal (MADRS) om de ernst van de depressie te testen.
Samengevat wordt geopperd dat neurobiologische veranderingen, specifiek verbeterde neuroplasticiteit, de therapeutische effecten van psychedelica ondersteunen. De hierboven genoemde technieken kunnen worden gebruikt om veranderingen in plasticiteit te beoordelen na toediening van psychedelica in vergelijking met de uitgangssituatie, een placebo of een controlegroep. Het begrijpen van de biologische routes van zowel de acute als de blijvende effecten van psychedelica is essentieel om het volledige therapeutische potentieel van deze stoffen te begrijpen. Hoewel psychedelica nog geen gevestigd therapeutisch gebruik hebben in de psychiatrie, ondersteunen veelbelovende voorlopige bevindingen van hun therapeutisch potentieel verder onderzoek en bieden ze inzicht in de biologische basis van psychiatrische stoornissen. Om deze kennisleemte aan te pakken en antwoord te geven op de vraag welke effecten (serotonergische) psychedelica hebben op moleculaire en cellulaire neuroplasticiteit, werd een systematische review uitgevoerd die exclusief gericht was op klassieke serotonergische psychedelica (inclusief psilocybine, LSD, ayahuasca, DMT en zijn nauw verwante analoog 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine, 5-MeO-DMT). De genoemde stoffen werden gekozen vanwege hun gezamenlijke agonisme op 5-HT2A-receptoren. In lijn met SSRI's en ketamine werd verondersteld dat psychedelica moleculaire en cellulaire neuroplasticiteit verbeteren.
Methoden
Volgens de PRISMA-richtlijnen werd in oktober 2020 een literatuuronderzoek uitgevoerd met behulp van de database PubMed (52). Twee zoekreeksen werden gecombineerd met het Booleaanse commando "AND". De eerste reeks omvatte MeSH-termen die verwezen naar neuroplasticiteit: neuronale plasticiteit, functionele neuroplasticiteit, structurele neuroplasticiteit, dendritische dichtheid, receptordichtheid, axonaal arbor, neuritogenese, synaptogenese, synapsvorming, neurogenese, BDNF, proliferatie, rijping, overleving, migratie, neuronale migratie; de tweede reeks omvatte termen om de psychedelica te beschrijven die centraal stonden in deze review: klassieke psychedelica, psychedelica, hallucinogenen, psilocybine, 4-fosforyloxy-N,N-dimethyltryptamine, psilocine, 4-hydroxy-N,N-dimethyltryptamine, LSD, lyserginezuurdi-ethylamide, DMT, N,N-dimethyltryptamine, 5-MeO-DMT, 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine.
Het literatuuronderzoek gericht op de titel en het abstract leverde in totaal 344 resultaten op. Deze steekproef onderging deduplicatie (n = 0) en een selectieproces met de volgende inclusiecriteria: gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift in de Engelse taal, waarbij een van de beoogde psychedelica was betrokken, en het beoordelen van neurobiologische parameters (bijv. cellulair of moleculair). Dit leidde tot een steekproef van 35 artikelen, waarvan er 23 werden uitgesloten omdat er geen moleculaire of cellulaire parameters van neuroplasticiteit werden beoordeeld. Daarnaast werden nog acht artikelen geïdentificeerd via andere bronnen (kruisverwijzingen), wat uiteindelijk resulteerde in een definitieve dataset van 16 experimentele studies bij dieren en vier bij mensen (Figuur 3).
Figuur 3. Stroomdiagram dat de selectie- en reviewprocessen van de systematische review illustreert.
Resultaten
De onderzoeksresultaten worden besproken in twee afzonderlijke secties, waarbij de methodologische details van de beoordeelde studies worden gepresenteerd in Tabellen 1 en 2. Er wordt onderscheid gemaakt tussen eenmalige en herhaalde dosis toediening, en tussen acute, subacute en langetermijneffecten. Acute effecten worden gemeten binnen 24 uur na toediening van de psychedelica, subacute effecten worden gemeten tussen 24 uur en 1 week na toediening, en effecten worden als langetermijn beschouwd wanneer ze worden waargenomen na meer dan 1 week na de behandeling.
Tabel 1. Preklinische studies die de effecten van psychedelica op moleculaire en (sub)cellulaire neuroplasticiteit onderzoeken.
Tabel 2. Klinische studies die de cellulaire en moleculaire effecten van serotonerge psychedelica onderzoeken.
Preklinische studies
De effecten van psychedelica op moleculaire en cellulaire neuroplasticiteit in preklinische studies worden gepresenteerd van een moleculair tot een subcellulair niveau. Ze zijn gescheiden door in vitro en in vivo studies. Bewijs uit preklinische studies (n = 15 van de 16) suggereert dat psychedelica structurele en functionele synaptische modulaties op moleculair en cellulair niveau induceren (Tabel 1).
In vitro
Bewijs uit in vitro studies (n = 5) suggereert dat psychedelica moleculaire en cellulaire neuroplasticiteit stimuleren (41–44, 53). Het acute effect van een enkele dosis (5-MeO-)DMT op neuroplasticiteit werd onderzocht door drie in vitro studies (42, 43, 53). Toediening van DMT (10 μM) en LSD (90 μM) aan corticale rattenneuronen (n = 39–41) gedurende 24 uur resulteerde in een toegenomen dendritische complexiteit, uitgedrukt door een verhoogd aantal en totale lengte van dendrieten in vergelijking met voertuig-behandelde controlegroepen (53). De dendritische spine-bevorderende eigenschappen bleken 5-HT2AR-gemedieerd te zijn, aangezien ze werden geblokkeerd door ketanserine. LSD was het meest potente psychedelische middel met betrekking tot neuritogenese in vergelijking met de geteste psychedelica (53). In menselijke cerebrale organoïden (n = 4–5) resulteerde toediening van 5-MeO-DMT (13 μM) gedurende 24 uur rechtstreeks in de gestimuleerde synthese van eiwitten die betrokken zijn bij plasticiteitgerelateerde intracellulaire signaalroutes zoals NMDAR, alpha-amino-3-hydroxy-methyl-5-4-isoxazolpropionaat receptor (AMPAR) en Eprhine B2 (43). Deze bevindingen tonen acute veranderingen in moleculaire processen gerelateerd aan structurele en functionele neuroplasticiteit die worden veroorzaakt door 5-MeO-DMT.
Naast de stimulatie van neuroplasticiteit in "optimale" (gezonde) omstandigheden, toont bewijs aan dat een enkele dosis DMT (1, 10, 50, 200 μM) acute neuroprotectieve eigenschappen vertoont in gekweekte menselijke iPSC-cellen die gedifferentieerd waren tot corticale neuronen (n = 3) en blootgesteld aan ernstige neuronale stress (42). DMT stimuleerde neurogenese door het verhogen van het overlevingspercentage van neuronen van 19% (onbehandelde cellen) tot 31% (10 μM) en 64% (50 μM), 6 uur na blootstelling aan ernstige hypoxische stress. Bovendien verminderde selectieve uitschakeling van de plasticiteit-bevorderende intracellulaire sigma-1 receptor (S1R) (64) het overlevingspercentage van iPSCs met 93%, wat aangeeft dat de S1R de door DMT veroorzaakte overleving medieerde (42). Deze bevindingen tonen aan dat een enkele dosis 5-MeO-DMT, DMT en LSD in vitro dendritische en neuronale plasticiteit rechtstreeks stimuleren als gevolg van intracellulaire veranderingen. Subacute en langetermijneffecten van een enkele dosis psychedelica op moleculaire en cellulaire plasticiteit werden niet onderzocht in vitro.
Acute effecten van herhaalde toediening van DMT en ayahuasca werden in vitro onderzocht en suggereren stimulatie van neuroplasticiteit op (sub)cellulair niveau (41, 44). Herhaalde dagelijkse toediening van DMT (1 μM, 7 dagen) aan neurale stamcellen (n = 6) uit de subgranulaire zone van de dentate gyrus van volwassen muizen vertoonde stimulatie van proliferatie en differentiatie tot neuronen, astrocyten en oligodendrocyten (41). In gekweekte menselijke neuroblastoma (SH-SY5Y) cellen (n = 3) blootgesteld aan neurotoxische stress met behulp van 6-OHDA, was de cellevensvatbaarheid differentieel veranderd na behandeling met ayahuasca (1, 1,5, 2,5 of 10 μg/mL) elke 24 uur, en incubatie gedurende 48 en 72 uur (44). Lage doses ayahuasca (1,5 en 2,5 μg/mL) verhoogden de cellevensvatbaarheid (±70%) vergeleken met niet-gestreste controles na 48 uur, terwijl de cellevensvatbaarheid was afgenomen na een hoge dosis (10,5 μg/mL) op 72 uur na toediening (44). Deze bevindingen suggereren acute stimulerende effecten van neurale plasticiteit door DMT, dosisafhankelijke neuroprotectieve eigenschappen, en mogelijk proliferatieve effecten van ayahuasca in gestreste celculturen bij lage doses. Samen ondersteunen de bevindingen uit in vitro studies de plasticiteit-bevorderende kenmerken van DMT, ayahuasca en LSD wanneer ze eenmaal of meerdere keren worden toegediend. Subacute en langetermijneffecten van herhaalde toediening van psychedelica op moleculaire en cellulaire plasticiteit werden niet onderzocht in vitro.
In vivo
Bewijs uit in vivo studies (n = 13 van de 16) wijst ook op neuroplastische effecten van psychedelica. Resultaten van in vivo studies die acute effecten onderzoeken van een enkele dosis 5-MeO-DMT, DMT, psilocybine, en LSD (37%) suggereren gewijzigde cellulair-plastische eigenschappen van structurele en functionele aard (54–60). Een enkele dosis 5-MeO-DMT (100 μg, i.c.v.) stimuleerde neurogenese en spinogenese bij muizen (n = 5), 12 uur na behandeling (54). De proliferatie van neurale voorlopercellen en de overleving van pasgeboren granulecellen waren verhoogd in de ventrale hippocampus, een hersengebied dat betrokken is bij emotie- en stressregulatie (65), vergeleken met voertuig-behandelde controles (54). In dit onderzoek stimuleerde 5-MeO-DMT ook de spinogenese van granulecellen in de hippocampus. De dendritische stekels groeiden sneller naar de complexe morfologie van een volwassen neuron. Elektrofysiologische analyse toonde een lagere drempel voor actiepotentialen van synapsen in de hippocampus, wat aangeeft dat de synapsen vatbaarder zijn voor synaptische input en suggereren dat functionele plasticiteit gestimuleerd wordt (54). Een enkele dosis psilocybine (0,5, 1, 2, 4, 8, 14, 20 mg/kg, i.p.) toegediend aan ratten (n = 10) veranderde de expressie van plasticiteit-bevorderende genen in de prefrontale cortex (PFC) en hippocampus, 90 min na behandeling (55). Psilocybine stimuleerde de expressie van IEGs in de PFC, en veroorzaakte stimulerende en remmende effecten in de hippocampus (55). Omdat meer doelgenen gereguleerd werden in de PFC, suggereerden de auteurs een sterkere stimulatie in de PFC dan in de hippocampus door psilocybine (55). Bovendien werden in beide gebieden de meeste IEGs beïnvloed in een dosisafhankelijke manier, waarbij hogere doses meer stimulatie van genexpressie induceerden (55). Een enkele dosis LSD (0,20, 0,24, 0,5, 1,0 mg/kg i.p.) stimuleerde de mRNA-expressie van plasticiteit-bevorderende genen in de cortex van ratten en muizen, binnen 1–2 uur na toediening en in een tijd- en dosisafhankelijke manier (56–59). Daarentegen werden in een ander onderzoek met ratten (n = 5) die LSD (0,5 mg/kg, i.p.) kregen toegediend, geen veranderingen gevonden in hippocampale proliferatie 2,5 uur na toediening vergeleken met voertuig-behandelde controles aangeduid door BrdU+ cellen (60). Alles bij elkaar genomen, wordt aangetoond dat een enkele behandeling met psychedelica acuut moleculaire processen reguleert van genexpressie bevorderend voor plasticiteit, neuroplasticiteit op cellulair niveau van neurogenese, en dendritische plasticiteit. De subacute effecten van psychedelica van een enkele dosis DMT (10 mg/kg, i.p.) werden onderzocht in corticale piramidale neuronen van ratten (n = 11–37 neuronen van drie dieren) (53). Spontane excitatoire postsynaptische stromen (EPSCs) en dendritische stekeldichtheid werden gestimuleerd 24 uur na toediening, wat wijst op gestimuleerde structurele en functionele plasticiteit (53). De langetermijneffecten van psychedelica na een enkele dosis werden niet beoordeeld op moleculaire en cellulaire plasticiteit in vivo.
Bewijs uit in vivo studies die subacute en langetermijn, maar niet acute, effecten onderzoeken van herhaalde toediening van psychedelica (n = 3) laten zien dat DMT en LSD neurogenese stimuleren (41, 60, 61). De subacute effecten van herhaalde (4 opeenvolgende dagen) of langdurige (21 dagen, om de dag) DMT (2 mg/kg, i.p.) behandeling werden beoordeeld op neurogenese bij muizen, 24 uur nadat de behandeling was gestopt (41). Korte-termijn behandeling (n = 5) resulteerde in BrdU+ cellen in de hippocampus, wat wijst op verbeterde proliferatie en migratie van neuronale voorlopers, en op de lange termijn (n = 12) verhoogde neuronale overleving in de subgranulaire zone (41). Herhaalde LSD (0,5 mg/kg, i.p.) toediening, dagelijks gedurende zeven opeenvolgende dagen aan ratten (n = 3–5) resulteerde niet in veranderingen in BrdU+ cellen vergeleken met voertuig-behandelde controles, 26 uur na toediening, wat aangeeft dat herhaalde LSD toediening neurogenese niet beïnvloedt (60). Alles bij elkaar genomen tonen deze bevindingen aan dat herhaalde toediening van DMT, maar niet LSD, subacuut resulteerde in gestimuleerde hippocampale neurogenese. De langetermijneffecten van herhaalde doses psychedelica werden onderzocht voor LSD, op moleculair niveau (61). Chronische behandeling met LSD (0,16 mg/kg i.p., om de dag gedurende 90 dagen) verhoogde de expressie van genen gerelateerd aan plasticiteit in de mPFC van ratten (n = 10), 4 weken na het stoppen van de behandeling (61). Onder de gereguleerde genen waren Bdnf, Egr2, Nor-1, Nr2a en Npy. Nr2a codeert voor NMDA-receptor subeenheden, en het NPY-eiwit stimuleert neurogenese en heeft angstremmende effecten (66, 67). Deze bevindingen tonen aan dat herhaalde LSD-toediening de expressie van genen gerelateerd aan plasticiteit 4 weken na de behandeling stimuleert. Alles bij elkaar genomen ondersteunen de bevindingen uit in vivo studies de plasticiteit-bevorderende eigenschappen van psychedelica op moleculair en cellulair niveau na een enkele of meerdere doses toediening.
Gedrag
Vier studies (uit 16) onderzochten de relatie tussen de biologische effecten van psychedelica (5-MeO-DMT, DMT, ayahuasca, LSD en psilocybine) en gedragsveranderingen (41, 46, 62, 63). Terwijl de acute effecten van een enkele dosis psychedelica op biologische markers en gedrag niet werden beoordeeld, werden de langetermijneffecten van een enkele dosis psilocybine onderzocht (62). Muizen (n = 6) die een enkele, lage dosis psilocybine kregen toegediend (0,1 mg/kg, i.p.) vertoonden 14 dagen later een niet-significante toename van de proliferatie van hippocampale voorlopercellen. Daarentegen leidden hogere doses (1,0 mg/kg, i.p.) tot een significante afname van proliferatie, 14 dagen na de behandeling (62). Om te onderzoeken of de hippocampus gedragsveranderingen bemiddelt 48 uur na de behandeling met psilocybine, ondergingen muizen (n = 9–10) angstconditionering (62, 68). Psilocybine behandelde muizen vertoonden verhoogde extinctie vergeleken met met zoutoplossing behandelde controles voor alle doses, wat wijst op een snellere leerrespons op angst (62). Op biologisch niveau veroorzaakte psilocybine een dosisafhankelijk effect op neurogenese, waarbij een lage dosis neurogenese verhoogde en een hoge dosis neurogenese verminderde (62). De gedragseffecten van psilocybine toonden een dosis-onafhankelijke stimulatie van angstextinctie, wat suggereert dat veranderingen in hippocampale neurogenese niet gerelateerd zijn aan angstextinctie na psilocybine toediening.
De relatie tussen het effect van psychedelica op biologische markers en gedrag werd ook onderzocht na herhaalde toediening van psychedelica. Drie studies onderzochten de onmiddellijke en langetermijneffecten van herhaalde toediening van ayahuasca, LSD en DMT (41, 46, 63). Ayahuasca werd dagelijks toegediend aan ratten (n = 7–10) gedurende 28 dagen, in een dosis die 0,5, 1 of 2 keer de menselijke, rituele orale dosis was, wat neerkomt op 0,26 mg/kg DMT p.o., 2,58 mg/kg harmine, 0,171 mg/kg harmaline en 0,33 mg/kg tetrahydroharmine. Deze toedieningspatronen veranderden de hippocampale BDNF-eiwitniveaus niet en resulteerden in verhoogd angstgedrag bij mannelijke ratten die behandeld waren met de middelste dosis, 1 uur na de laatste behandeling (63). Na 3 uur vertoonden vrouwelijke ratten die met de hoge dosis waren behandeld verhoogde hippocampale BDNF-eiwitniveaus, maar vertoonden geen veranderd angstgedrag (63). Deze bevindingen wijzen op directe geslachts- en dosisspecifieke effecten van herhaalde ayahuasca op moleculaire neuroplasticiteit en angstgedrag.
Hoewel de subacute effecten van herhaalde doses psychedelica niet werden onderzocht, werden de langetermijneffecten van chronische DMT-toediening (2 mg/kg, i.p.) (21 dagen, om de dag) bij muizen (n = 10–12) getest. De bevindingen toonden verbeterde neurogenese die overeenkwam met verbeterde ruimtelijke leer- en geheugentaken gedurende 10 dagen na de behandeling (41). In een studie bij ratten (n = 10) die chirurgisch hersenletsel hadden opgelopen en werden behandeld met DMT (1 mg/kg, i.p., gevolgd door een onderhoudsdosis van 2 mg/kg/u gedurende 24 uur) daarna, leidde DMT tot gestimuleerde corticale (mRNA) en plasma BDNF (eiwit) niveaus 1 uur na het stoppen van de DMT-behandeling (46). Op gedragsniveau vertoonden ratten (n = 8) een verhoogde motorische functie die tot 30 dagen na de behandeling aanhield (46). Bovendien vertoonden dieren (n = 10) behandeld met DMT in combinatie met een S1R-antagonist (BD-1,063) een groter laesievolume dan DMT-behandelde dieren 24 uur nadat het hersenletsel was toegebracht, wat suggereert dat de effecten van DMT S1R-gemedieerd zijn (46). Deze bevindingen tonen aan dat DMT direct stimulerende effecten heeft op moleculaire plasticiteitsprocessen en herstelgedrag bevordert tot een maand na het toegebrachte hersenletsel. Al met al ondersteunen de bevindingen uit gedragsstudies de plasticiteit bevorderende kenmerken van ayahuasca en DMT op moleculair en cellulair niveau, vergezeld van veranderingen in gedrag die gerelateerd zijn aan plasticiteit.
Klinische Studies
Bewijs uit vier gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies die de acute en subacute, maar niet langetermijneffecten, van een enkele dosis psychedelica op moleculair niveau onderzoeken, toont aan dat een enkele behandeling met ayahuasca of LSD de circulerende BDNF-spiegels kan verhogen, maar niet altijd, bij gezonde vrijwilligers en patiënten met TRD (47–50) (Tabel 2). Klinisch onderzoek naar het effect van psychedelica op cellulaire neuroplasticiteit ontbreekt.
Een enkele, lage dosis LSD (5, 10 en 20 μg) toegediend aan gezonde vrijwilligers (n = 24) resulteerde in verhoogde serum-BDNF-spiegels in vergelijking met placebo, 6 uur na behandeling (50). Bloedmonsters die elke 2 uur werden genomen, tot 6 uur na toediening, toonden verhoogde plasmabdnf-spiegels op 4 uur na toediening voor de dosis van 5 μg, en op 6 uur voor de dosis van 20 μg. De BDNF-spiegels waren het hoogst op 4 uur na behandeling voor de dosis van 5 μg en op 6 uur na behandeling voor de dosis van 10 μg en 20 μg, wat wijst op een dosisspecifieke stimulatie van BDNF (50). In een cross-overstudie bij gezonde deelnemers (n = 18) die werden behandeld met enkele doses LSD (25, 50, 100 en 200 μg) gedurende zes sessies, met 10 dagen tussen de toedieningen, toonden de bevindingen aan dat de bloedplasma-BDNF-spiegels dosisafhankelijk verhoogd waren in vergelijking met placebo (49). Zes uur na toediening van 200 μg meldden deelnemers ego-vervaging en angst, parallel met verhoogde plasmabdnf-spiegels (49). De subjectieve respons werd gedeeltelijk voorkomen door toediening van een 5-HT2A/C-receptorantagonist (ketanserine) 1 uur vóór de LSD-behandeling, zoals aangetoond door een "25 μg-dosisrespons" na toediening van 200 μg LSD plus ketanserine (49).
De subacute neuroplastische eigenschappen van een enkele, orale dosis ayahuasca (1 ml/kg, p.o., samenstelling van ayahuasca niet gerapporteerd) werden beoordeeld bij patiënten met TRD (n = 28) en bij gezonde controles (n = 45) die naïef waren voor ayahuasca, in een gecontroleerde omgeving (47). De BDNF-spiegels in het bloedserum waren 48 uur na toediening verhoogd in vergelijking met de basislijn in beide groepen, en ze correleerden negatief met de MADRS-scores bij TRD-patiënten die met ayahuasca werden behandeld (47). Deze bevindingen suggereren dat lagere depressieve symptomen geassocieerd waren met hogere BDNF-spiegels. Er werd gesuggereerd dat patiënten met de meest aanhoudende depressie het meest baat hadden bij de behandeling met ayahuasca (47). Omdat de specifieke samenstelling van de ayahuasca-brouwsel en dus de dosis DMT niet werd gerapporteerd in de studie, is het moeilijk om de resultaten van dit experiment te vergelijken met soortgelijke studies. Daarentegen had in een vervolgstudie een enkele orale dosis ayahuasca (1 ml/kg, p.o., 0,36 mg/ml DMT, 1,86 mg/ml harmine, 0,24 mg/ml harmaline) die aan TRD-patiënten (n = 28) en gezonde controles (n = 45) in een gecontroleerde omgeving werd toegediend, geen effect op de serum BDNF-spiegels 48 uur na toediening (48).
Het beperkte aantal studies dat moleculair biologische en gedragsmatige correlaten van de effecten van psychedelica onderzoekt, toont aan dat psychedelica acuut en subacuut moleculaire plasticiteit stimuleren en depressieve symptomen verminderen bij gezonde personen en TRD-patiënten, met effecten die tot 48 uur na toediening aanhouden. De acute biologische en gedragsmatige effecten van herhaalde toediening op moleculaire en cellulaire plasticiteit werden niet onderzocht in een klinische setting.
Discussie
Om de acute, subacute (24 uur tot 1 week na behandeling) en langere termijn effecten van (serotonerge) psychedelica op moleculaire en cellulaire neuroplasticiteit te begrijpen, werden preklinische en klinische studies geëvalueerd. Bewijs uit preklinische studies toont aan dat psychedelica acuut structurele neuroplasticiteit processen stimuleren op moleculair en (sub)cellulair niveau na een enkele dosis. Subacute effecten van een enkele dosis psychedelica op moleculaire en cellulaire neuroplasticiteit zijn nog niet onderzocht, en één studie die de langetermijneffecten van psilocybine onderzocht, toonde verminderde neurogenese weken na een enkele dosis. Herhaalde toediening van psychedelica stimuleert acuut neurogenese en moleculaire plasticiteit, subacuut. Bovendien toonde een beperkt aantal (pre)klinische studies die de relatie tussen biologische en gedragsmatige aanpassingen onderzochten aan dat de stimulatie van moleculaire en neuronale gepaard ging met verhoogd leer-gedrag. Onder stressvolle omstandigheden werden neuronale plasticiteit en moleculaire plasticiteit processen gestimuleerd bij knaagdieren, en ayahuasca-geïnduceerde toenames in plasma BDNF-spiegels correleerden met verminderde depressieve symptomen bij klinische populaties, subacuut. Op vergelijkbare wijze toonden bevindingen uit klinische studies aan dat de bloed-BDNF-spiegels direct verhoogd waren bij gezonde deelnemers die behandeld werden met een enkele dosis LSD. Langetermijn- en herhaalde toedieningseffecten op moleculaire en cellulaire plasticiteit werden niet onderzocht. Over het algemeen is het beperkte bewijs dat wordt gepresenteerd consistent met onze hypothese dat psychedelica moleculaire en cellulaire structurele neuroplasticiteit stimuleren.
Het is vermeldenswaardig dat de antidepressieve effecten van ayahuasca mogelijk ook worden veroorzaakt door zijn niet-psychedelische β-alkaloïden harmine, tetrahydroharmine en harmaline, die aanwezig zijn in de ayahuasca-brouwsel. Bevindingen uit in vitro- en in vivo-studies tonen aan dat deze verbindingen neurogenese, BDNF stimuleren en antidepressieve effecten hebben. Neuroplastische veranderingen veroorzaakt door ayahuasca kunnen het gevolg zijn van DMT, β-alkaloïden, of een interactie tussen deze verbindingen, iets dat in overweging moet worden genomen bij het interpreteren van bevindingen uit biologische studies met ayahuasca.
Vier belangrijke bevindingen vallen op uit onze review. De eerste betreft dosisverschillen tussen preklinische en klinische studies en hun vertaling van dier naar mens. Klinisch varieerden LSD-doseringen tussen 5 en 200 μg. Om preklinische en klinische doses te vergelijken, werd de conversieformule voor de dierlijke dosis gebruikt: dierlijke dosis = menselijke dosis × (37/3) (74). Bijvoorbeeld, een hoge dosis van 200 μg p.o. LSD voor een mens met een gemiddeld gewicht van 70 kg komt overeen met 0,00285 mg/kg, en vertaalt zich naar een dosis van 0,021 mg/kg LSD voor ratten en 0,041 mg/kg LSD voor muizen (75). Door gebruik te maken van de molariteitsformule (M = m/MW * 1/V waar m = massa in grammen, MW = moleculair gewicht van LSD en V = volume van het oplosmiddel in liters), waarbij een muizen gewicht van 25 g wordt aangenomen en een oplossing van 0,025 L wordt gemaakt, zou een benadering van de in vitro LSD-dosering 0,126 μM zijn op basis van een menselijke dosis van 200 μg per 70 kg. Dit is opmerkelijk lager dan de 10 μM LSD die gebruikt werd door Ly et al. (53), en vermoedelijk nog lager voor de andere, lagere, klinische doses. De conversie van in vitro naar in vivo doses en vice versa is ingewikkelder dan deze berekeningen. Dierlijke doses LSD varieerden tussen 0,16 en 1,0 mg/kg i.p. bij ratten en muizen, wat aangeeft dat LSD-doses hoger waren in dierstudies dan in klinische studies. Dit verschil is zelfs groter vanwege de first-pass-metabolisatie die de systemische blootstelling aan LSD vermindert na orale toediening in klinische studies. Met intraperitoneale toediening bij knaagdieren wordt deze afbraak vermeden. Deze bevindingen suggereren dat de hoogste doses die in klinische studies worden gegeven, overeenkomen met de laagste doses LSD in preklinische studies, wat een belangrijke factor benadrukt die in overweging moet worden genomen bij de vertaling van preklinische bevindingen naar mensen. Verder onderzoek naar de neurofarmacokinetiek van psychedelica zou deze kloof tussen optimale preklinische en klinische doses kunnen overbruggen.
De tweede significante bevinding betreft geslachtsverschillen in respons op psychedelica, wat werd aangetoond in een preklinische studie waarbij mannelijke, maar niet vrouwelijke ratten direct na langdurige toediening van ayahuasca verhoogd angstig gedrag vertoonden (63). Dit kan gerelateerd zijn aan geslachtsspecifieke veranderingen in neuroplasticiteit (76). Het vrouwelijke geslachtshormoon oestrogeen vertoont antidepressieve effecten door stimulatie van BDNF en synaptische plasticiteit, op een manier die verschillend is voor mannen en vrouwen (77, 78). In die lijn vertoonden vrouwelijke ratten een grotere gevoeligheid voor de antidepressieve effecten van ketamine dan mannelijke ratten, en effecten werden tenietgedaan bij ratten waarvan de eierstokken waren verwijderd en hersteld wanneer oestrogeen en progesteron werden aangevuld (79). De antidepressieve effecten van ketamine en psychedelica worden beide gesuggereerd als het resultaat van veranderingen in neuroplasticiteit, en deze bevindingen duiden op een mogelijke rol voor gonadale hormonen in de geslachtsspecifieke respons op deze stoffen. Neurobiologisch onderzoek bij diermodellen is voornamelijk gericht op mannetjes (80). Deze feiten benadrukken het belang van het onderzoeken van beide geslachten in preklinisch onderzoek om geslachtsverschillen in psychopathologieën verder te verhelderen en de vertaling naar klinische populaties te verbeteren.
De derde bevinding betreft de meting van BDNF in klinische studies. Alle klinische studies meldden perifere BDNF-niveaus, een indirecte maat voor BDNF-niveaus in de hersenen. Het zou nauwkeuriger zijn om het BDNF-niveau in het cerebrospinale vocht (CSV) te onderzoeken, aangezien dit rechtstreeks de hersenactiviteit weerspiegelt (81). Hoewel het verzamelen van CSV invasief is, hebben slechts een beperkt aantal studies BDNF CSV-niveaus onderzocht; twee studies vonden een positieve correlatie tussen CSV en plasma BDNF-niveaus bij patiënten met een eerste psychose en depressieve patiënten (82, 83). Bovendien, terwijl het voorheen niet duidelijk was of klinische respons gerelateerd was aan plasma BDNF-niveaus, suggereren bewijzen dat er een positieve relatie is met klinische verbetering die wordt gekoppeld aan verbeterde neuroplasticiteit (33). Desalniettemin wordt verder onderzoek aanbevolen om het effect van psychedelica op CSV BDNF-niveaus bij klinische populaties te onderzoeken en de relatie met BDNF-plasmaniveaus.
De vierde bevinding van deze review betreft de steekproefgrootte van sommige in vivo studies, die laag was. Een steekproefgrootte van zes dieren per groep wordt door veel onderzoekers beschouwd als een adequate steekproefgrootte in dieronderzoek, maar vermindert de statistische kracht (84). Dit is een bekend probleem in (neuro)biologisch onderzoek (85). Onderzoekers moeten het aantal gebruikte dieren in hun experimenten rechtvaardigen, dat ontworpen moet zijn om het aantal gebruikte dieren te minimaliseren. Dit zou de lage steekproefgrootte in de hier beoordeelde in vivo studies kunnen verklaren en is essentieel om rekening mee te houden omdat het de statistische kracht vermindert en de betrouwbaarheid van conclusies beperkt.
De waargenomen veranderingen in neuroplasticiteit veroorzaakt door psychedelica worden gesuggereerd te resulteren uit de neurobiologische paden geactiveerd door 5-HT2AR bij activatie door psychedelica, waarbij het serotonerge en glutamaterge systeem wordt beïnvloed (Figuur 4). Psychedelica werken primair op 5-HT2AR's die tot expressie worden gebracht op glutamaterge piramidale cellen in corticale en diepe corticale lagen (V en VI) (86, 87). Via activering van 5-HT2AR activeren psychedelica intracellulaire signaalroutes zoals PLC, PLA en Src (88–90). Activering van Src wordt voorgesteld als essentieel voor de hallucinogene effecten van psychedelica, omdat de remming ervan de hallucinogene effecten van LSD voorkwam (90). Activering van deze routes leidt tot Ca2+- en glutamaatafgifte die synaptische plasticiteit stimuleert. Verhoogde glutamaat in de cortexafgifte kan op zijn beurt synaptische plasticiteit verder stimuleren via AMPAR op piramidale neuronen in corticale laag V en de daaropvolgende transport (trafficking) van AMPAR naar het postsynaptische celmembraan (43). Dit verhoogt de AMPAR-dichtheid, resulterend in meer extracellulair glutamaat en BDNF-afgifte in de cortex (86, 91). Het potentieel van klassieke psychedelica om glutamaat in de menselijke cortex te veranderen, zij het op een regio-afhankelijke manier, is aangetoond (92). Op indirecte wijze beïnvloeden psychedelica plasticiteit via de expressie van BDNF en andere plasticiteit-gerelateerde genen en eiwitten, waaronder IEGs (91, 93). Corticale bdnf mRNA werd omhoog gereguleerd door LSD en ayahuasca (61, 63). IEGs worden geïmpliceerd in synaptische plasticiteit en synaptogenese en veel IEGs coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij specifieke signaalcascades (94). Bijvoorbeeld, Arc is gelokaliseerd op dendrieten en betrokken bij cytoskeletale herstructureringen (95), Egr2 heeft gekoppelde activiteit met de NMDAR (96), Sgk bevordert celoverleving (97) en de Neuron-derived orphan receptor 1 (Nor1; NR4A3) is belangrijk voor LTP (98).
Figuur 4. Voorgesteld werkingsmechanisme van de cellulaire en moleculaire effecten van serotonerge psychedelica. Schematisch en vereenvoudigd overzicht van de intracellulaire transductiecascade in de prefrontale cortex (PFC) geïnduceerd door 5-HT2AR-activatie door psychedelica. Wanneer geactiveerd door psychedelica kan de 5-HT2AR meerdere signaalroutes activeren door te koppelen aan G-eiwitten. Deze kunnen PLC- of PLA2-signalering activeren, die beide leiden tot modulaties in synaptische plasticiteit. Daarnaast stimuleren glutamaat en TrkB-activatie AMPAR-trafficking. BDNF activeert ook mTOR via TrkB, wat resulteert in gestimuleerde synaptische plasticiteit. 5-HT, Serotonine; 5-HT2AR, Serotonerge 2A-receptor; Akt, Proteïne kinase B; AMPAR, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isozalopropionzuur receptor; BDNF, Brain-derived neurotrophic factor; C/EBP-β, CCAAT enhancer-binding proteïne; CAMK2, Ca2+/calmodulin-afhankelijke proteïne kinase; CREB, cyclisch AMP-responsief element-bindend proteïne; DAG, Diacylglycerol; ERK 1/2, extracellulaire gereguleerde kinase 1/2; Iκβ-α, remmer van nucleaire factor kappa B alpha; IP3, Inositoltrifosfaat; MAPK, Mitogeen-geactiveerde proteïne kinase; mTOR, Mammalian target of rapamycin; NFκβ-α, nucleaire factor kappa B proteïnecomplex alpha; NMDAR, N-methyl-D-aspartaat receptor; PI3K, Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat 3-kinase; PKA, Proteïne kinase A; PLA2, Fosfolipase A2; PLC, Fosfolipase C; TrkB, Tropomyosine receptor kinase B.
Dit onderzoek is het eerste dat de snelle antidepressieve en cognitieve effecten van psychedelica verklaart door de moleculaire en cellulaire veranderingen met betrekking tot neuroplasticiteit te onderzoeken. De hier gereviewde gegevens dragen bij aan een duidelijker begrip van de onderliggende biologische mechanismen van serotonerge psychedelica en benadrukken de noodzaak van wetenschappelijk onderzoek op dit gebied. Psychedelica zijn namelijk niet alleen gunstig voor populaties die lijden aan psychopathologieën, maar ook voor degenen zonder, waarbij ze sociale en cognitieve vaardigheden zoals empathie en creativiteit verbeteren, maar ook algemeen welzijn. Verdere onderzoek is essentieel om de specifieke (intra)cellulaire mechanismen te identificeren die worden geactiveerd door verschillende psychedelica, hun langetermijneffecten en hun relatie met veranderd gedrag vast te stellen. De huidige bevindingen ondersteunen onderzoek naar het potentieel van psychedelica in de behandeling van psychopathologieën.
Beschikbaarheid van gegevens
De oorspronkelijke bijdragen die in het onderzoek zijn gepresenteerd, zijn opgenomen in het artikel/aanvullend materiaal. Verdere vragen kunnen worden gericht aan de corresponderende auteur.
Auteursbijdragen
CV heeft het onderzoek uitgevoerd en de figuren ontworpen. CV, NM en KK hebben het manuscript geschreven. Alle auteurs hebben bijgedragen aan het artikel en hebben de ingediende versie goedgekeurd.
Belangenconflict
De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder commerciële of financiële relaties die kunnen worden geïnterpreteerd als een mogelijke belangenconflict.
Opmerking van de uitgever
Alle uitspraken die in dit artikel worden gedaan, zijn uitsluitend die van de auteurs en vertegenwoordigen niet noodzakelijk die van hun gelieerde organisaties, of die van de uitgever, de redacteuren en de reviewers. Elk product dat in dit artikel wordt geëvalueerd, of elke claim die door de fabrikant wordt gemaakt, wordt niet gegarandeerd of onderschreven door de uitgever.
Erkenningen
Figuren 1–4 zijn gemaakt met BioRender.com.
Referenties
1. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev. (2016) 68:264–355. doi: 10.1124/pr.115.011478
2. Vollenweider FX, Preller KH. Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. (2020) 21:611–24. doi: 10.1038/s41583-020-0367-2
3. Bogenschutz MP, Johnson MW. Classic hallucinogens in the treatment of addictions. Progress Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. (2016) 64:250–8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.03.002
4. Halpern JH, Pope HG. Do hallucinogens cause residual neuropsychological toxicity? Drug Alcohol Depend. (1999) 53:247–56. doi: 10.1016/S0376-8716(98)00129-X
5. Studerus E, Kometer M, Hasler F, Vollenweider FX. Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies. J Psychopharmacol. (2011) 25:1434–52. doi: 10.1177/0269881110382466
6. Griffiths RR, Johnson MW, Richards WA, Richards BD, McCann U, Jesse R. Psilocybin occasioned mystical-type experiences: immediate and persisting dose-related effects. Psychopharmacology. (2011) 218:649–65. doi: 10.1007/s00213-011-2358-5
7. Liechti ME. Modern clinical research on LSD. Neuropsychopharmacology. (2017) 42:2114–27. doi: 10.1038/npp.2017.86
8. Carhart-Harris RL, Nutt DJ. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J Psychopharmacol. (2017) 31:1091–120. doi: 10.1177/0269881117725915
9. Swanson LR. Unifying theories of psychedelic drug effects. Front Pharmacol. (2018) 9:172. doi: 10.3389/fphar.2018.00172
10. Brown RT, Nicholas CR, Cozzi NV, Gassman MC, Cooper KM, Muller D, et al. Pharmacokinetics of escalating doses of oral psilocybin in healthy adults. Clin Pharmacokinet. (2017) 56:1543–54. doi: 10.1007/s40262-017-0540-6
11. Marona-Lewicka D, Thisted RA, Nichols DE. Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis. Psychopharmacology. (2005) 180:427–35. doi: 10.1007/s00213-005-2183-9
12. Mucke HAM. From psychiatry to flower power and back again: the amazing story of lysergic acid diethylamide. Assay Drug Dev Technol. (2016) 14:276–81. doi: 10.1089/adt.2016.747
13. Passie T, Halpern JH, Stichtenoth DO, Emrich HM, Hintzen A. The pharmacology of lysergic acid diethylamide: a review. CNS Neurosci Ther. (2008) 14:295–314. doi: 10.1111/j.1755-5949.2008.00059.x
14. Dolder PC, Schmid Y, Steuer AE, Kraemer T, Rentsch KM, Hammann F, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lysergic acid diethylamide in healthy subjects. Clin Pharmacokinet. (2017) 56:1219–30. doi: 10.1007/s40262-017-0513-9
15. Domínguez-Clavé E, Soler J, Elices M, Pascual JC, Álvarez E, de la Fuente Revenga M, et al. Ayahuasca: pharmacology, neuroscience and therapeutic potential. Brain Res Bull. (2016) 126:89–101. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.03.002
16. Ruffell S, Netzband N, Bird C, Young AH, Juruena MF. The pharmacological interaction of compounds in ayahuasca: a systematic review. Braz J Psychiatry. (2020) 42:646–56. doi: 10.1590/1516-4446-2020-0884
17. Uthaug MV, van Oorsouw K, Kuypers KPC, van Boxtel M, Broers NJ, Mason NL, et al. Sub-acute and long-term effects of ayahuasca on affect and cognitive thinking style and their association with ego dissolution. Psychopharmacology. (2018) 235:2979–89. doi: 10.1007/s00213-018-4988-3
18. Mason NL, Mischler E, Uthaug MV, Kuypers KPC. Sub-acute effects of psilocybin on empathy, creative thinking, subjective well-being. J Psychoactive Drugs. (2019) 51:123–34. doi: 10.1080/02791072.2019.1580804
19. Andersen KAA, Carhart-Harris R, Nutt DJ, Erritzoe D. Therapeutic effects of classic serotonergic psychedelics: a systematic review of modern-era clinical studies. Acta Psychiatr Scand. (2021) 143:101–18. doi: 10.1111/acps.13249
20. Fuchs E, Flügge G. Adult neuroplasticity: more than 40 years of research. Neural Plasticity. (2014) 541870. doi: 10.1155/2014/541870
21. Gulyaeva NV. Molecular mechanisms of neuroplasticity: an expanding universe. Biochemistry. (2017) 82:237–42. doi: 10.1134/S0006297917030014
22. Pathania M, Yan LD, Bordey A. A symphony of signals conducts early and late stages of adult neurogenesis. Neuropharmacology. (2010) 58:865–76. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.010
23. Gonçalves JT, Schafer ST, Gage FH. Adult neurogenesis in the hippocampus: from stem cells to behavior. Cell. (2016) 167:897–914. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.021
24. Lucassen PJ, Meerlo P, Naylor AS, van Dam AM, Dayer AG, Fuchs E, et al. Regulation of adult neurogenesis by stress, sleep disruption, exercise and inflammation: implications for depression and antidepressant action. Euro Neuropsychopharmacol. (2010) 20:1–17. doi: 10.1016/j.euroneuro.2009.08.003
25. Kempermann G, Song H, Gage FH. Neurogenesis in the Adult Hippocampus. Cold Spring Harb Perspect Biol. (2015) 7:199–207. doi: 10.1101/cshperspect.a018812
26. Ribak CE, Shapiro LA. Dendritic development of newly generated neurons in the adult brain. Brain Res Rev. (2007) 55:390–4. doi: 10.1016/j.brainresrev.2006.12.005
27. Runge K, Cardoso C, de Chevigny A. Dendritic spine plasticity: function and mechanisms. Front Synaptic Neurosci. (2020) 12:36. doi: 10.3389/fnsyn.2020.00036
28. Leal G, Afonso PM, Salazar IL, Duarte CB. Regulation of hippocampal synaptic plasticity by BDNF. Brain Res. (2015) 1621:82–101. doi: 10.1016/j.brainres.2014.10.019
29. Conner JM, Lauterborn JC, Yan Q, Gall CM, Varon S. Distribution of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein and mRNA in the normal adult rat CNS: evidence for anterograde axonal transport. J Neurosci. (1997) 17:2295–313. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-07-02295.1997
30. Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation. Learn Memory. (2003) 10:86–98. doi: 10.1101/lm.54603
31. Binder DK, Scharfman HE. Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. (2004) 22:123–31. doi: 10.1080/08977190410001723308
32. Kowiański P, Lietzau G, Czuba E, Waśkow M, Steliga A, Moryś J. BDNF: a key factor with multipotent impact on brain signaling and synaptic plasticity. Cell Mol Neurobiol. (2018) 38:579–93. doi: 10.1007/s10571-017-0510-4
33. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol. (2008) 11:1169–80. doi: 10.1017/S1461145708009309
34. Björkholm C, Monteggia LM. BDNF - a key transducer of antidepressant effects. Neuropharmacology. (2016) 102:72–9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034
35. Zhou C, Zhong J, Zou B, Fang L, Chen J, Deng X, et al. Meta-analyses of comparative efficacy of antidepressant medications on peripheral BDNF concentration in patients with depression. PLoS ONE. (2017) 12:e172270. doi: 10.1371/journal.pone.0172270
36. Martinowich K, Lu B. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders. Neuropsychopharmacology. (2008) 33:73–83. doi: 10.1038/sj.npp.1301571
37. Zarate CA, Jaskaran BS, Carlson PJ, Brutsche NE, Rezvan A, Luckenbaugh DA, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. (2006) 63:856–64. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856
38. DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, Ameli R, Henter ID, Luckenbaugh DA, et al. Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry. (2010) 71:1605–11. doi: 10.4088/JCP.09m05327blu
39. Vollenweider FX, Kometer M. The neurobiology of psychedelic drugs: implications for the treatment of mood disorders. Nat Publish Group. (2010) 11:642–51. doi: 10.1038/nrn2884
40. Inserra A, Gregorio D, De, Gobbi G. Psychedelics in psychiatry: neuroplastic, immunomodulatory, neurotransmitter mechanisms. Pharmacol Rev. (2021) 73:202–77. doi: 10.1124/pharmrev.120.000056
41. Morales-Garcia JA, Calleja-Conde J, Lopez-Moreno JA, Alonso-Gil S, Sanz-SanCristobal M, Riba J, et al. N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo. Transl Psychiatry. (2020) 10:331. doi: 10.1038/s41398-020-01011-0
42. Szabo A, Kovacs A, Riba J, Djurovic S, Rajnavolgyi E, Frecska E. The endogenous hallucinogen and trace amine N.N-dimethyltryptamine (DMT) displays potent protective effects against hypoxia via sigma-1 receptor activation in human primary iPSC-derived cortical neurons and microglia-like immune cells. Front Neurosci. (2016) 10:423. doi: 10.3389/fnins.2016.00423
43. Dakic V, Minardi Nascimento J, Costa Sartore R, MacIel RDM, De Araujo DB, Ribeiro S, et al. Short term changes in the proteome of human cerebral organoids induced by 5-MeO-DMT. Sci Rep. (2017) 7:1–13. doi: 10.1038/s41598-017-12779-5
44. Katchborian-Neto A, Santos WT, Nicácio KJ, Corrêa JOA, Murgu M, Martins TMM, et al. Neuroprotective potential of Ayahuasca and untargeted metabolomics analyses: applicability to Parkinson's disease. J Ethnopharmacol. (2020) 255:112743. doi: 10.1016/j.jep.2020.112743
45. Wojtowicz JM, Kee N. BrdU assay for neurogenesis in rodents. Nat Protoc. (2006) 1:1399–405. doi: 10.1038/nprot.2006.224
46. Nardai S, László M, Szabó A, Alpár A, Hanics J, Zahola P, et al. N,N-dimethyltryptamine reduces infarct size and improves functional recovery following transient focal brain ischemia in rats. Exp Neurol. (2020) 327:113245. doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113245
47. de Almeida RN, Galvão ACdM, da Silva FS, Silva EAdS, Palhano-Fontes F, Maia-de-Oliveira JP, et al. Modulation of serum brain-derived neurotrophic factor by a single dose of ayahuasca: observation from a randomized controlled trial. Front Psychol. (2019) 10:1234. doi: 10.3389/fpsyg.2019.01234
48. Galvão-Coelho NL, Cecília A, Galvão DM, De Almeida RN, Palhano-fontes F, Braga IC, et al. Changes in inflammatory biomarkers are related to the antidepressant effects of Ayahuasca. J Psychopharmacol. (2020) 34:1–9. doi: 10.1177/0269881120936486
49. Holze F, Vizeli P, Ley L, Müller F, Dolder P, Stocker M, et al. Acute dose-dependent effects of lysergic acid diethylamide in a double-blind placebo-controlled study in healthy subjects. Neuropsychopharmacology. (2020) 46:537–44. doi: 10.1038/s41386-020-00883-6
50. Hutten NR, Mason NL, Dolder PC, Theunissen EL, Holze F, Liechti ME, et al. Low doses of LSD acutely increase BDNF blood plasma levels in healthy volunteers. ACS Pharmacol Transl Sci. (2020) 4:461–6. doi: 10.1021/acsptsci.0c00099
51. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. (1979) 134:382–9. doi: 10.1192/bjp.134.4.382
52. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Altman D, Antes G, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. (2009) 6:e1000097. doi: 10.1371/journal.pmed.1000097
53. Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong JM, Barragan EV, Wilson PC, et al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell Rep. (2018) 23:3170–82. doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.022
54. Lima da Cruz RV, Moulin TC, Petiz LL, Leão RN. A single dose of 5-MeO-DMT stimulates cell proliferation, neuronal survivability, morphological and functional changes in adult mice ventral dentate gyrus. Front Mol Neurosci. (2018) 11:312. doi: 10.3389/fnmol.2018.00312
55. Jefsen OH, Elfving B, Wegener G, Müller HK. Transcriptional regulation in the rat prefrontal cortex and hippocampus after a single administration of psilocybin. J Psychopharmacol. (2020) 35:1–11. doi: 10.1177/0269881120959614
56. González-Maeso J, Yuen T, Ebersole BJ, Wurmbach E, Lira A, Zhou M, et al. Transcriptome fingerprints distinguish hallucinogenic and nonhallucinogenic 5-hydroxytryptamine 2A receptor agonist effects in mouse somatosensory cortex. J Neurosci. (2003) 23:8836–43. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-26-08836.2003
57. Nichols CD, Sanders-Bush E. A single dose of lysergic acid diethylamide influences gene expression patterns within the mammalian brain. Neuropsychopharmacology. (2002) 26:634–42. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00405-5
58. Nichols CD, Garcia EE, Sanders-Bush E. Dynamic changes in prefrontal cortex gene expression following lysergic acid diethylamide administration. Mol Brain Res. (2003) 111:182–8. doi: 10.1016/S0169-328X(03)00029-9
59. Nichols CD, Sanders-Bush E. Molecular genetic responses to lysergic acid diethylamide include transcriptional activation of MAP kinase phosphatase-1, C/EBP-β and ILAD-1, a novel gene with homology to arrestins. J Neurochem. (2004) 90:576–84. doi: 10.1111/j.1471-4159.2004.02515.x
60. Jha S, Rajendran R, Fernandes KA, Vaidya VA. 5-HT2A/2Creceptor blockade regulates progenitor cell proliferation in the adult rat hippocampus. Neurosci Lett. (2008) 441:210–4. doi: 10.1016/j.neulet.2008.06.028
61. Martin DA, Marona-Lewicka D, Nichols DE, Nichols CD. Chronic LSD alters gene expression profiles in the mPFC relevant to schizophrenia. Neuropharmacology. (2014) 83:1–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.03.013
62. Catlow BJ, Song S, Paredes DA, Kirstein CL, Sanchez-Ramos J. Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning. Exp Brain Res. (2013) 228:481–91. doi: 10.1007/s00221-013-3579-0
63. Colaço CS, Alves SS, Nolli LM, Pinheiro WO, de Oliveira DGR, Santos BWL, et al. Toxicity of ayahuasca after 28 days daily exposure and effects on monoamines and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in brain of Wistar rats. Metab Brain Dis. (2020) 35:739–51. doi: 10.1007/s11011-020-00547-w
64. Kourrich S, Su TP, Fujimoto M, Bonci A. The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease. Trends Neurosci. (2012) 35:762–71. doi: 10.1016/j.tins.2012.09.007
65. Wingenfeld K, Wolf OT. Stress, memory, the hippocampus. Hippocampus Clin Neurosci. (2014) 34:109–20. doi: 10.1159/000356423
66. Zaben MJ, Gray WP. Neuropeptides and hippocampal neurogenesis. Neuropeptides. (2013) 47:431–8. doi: 10.1016/j.npep.2013.10.002
67. Reichmann F, Holzer P. Neuropeptide Y: a stressful review. Neuropeptides. (2016) 55:99–109. doi: 10.1016/j.npep.2015.09.008
68. Maren S. Neurobiology of pavlovian fear conditioning. Annu Rev Neurosci. (2001) 24:897–931. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.897
69. Osorio F, de L, Sanches RF, Macedo LR, dos Santos RG, Maia-de-Oliveira JP, et al. Antidepressant effects of a single dose of ayahuasca in patients with recurrent depression: a preliminary report. Rev Brasil Psiquiatria. (2015) 37:13–20. doi: 10.1590/1516-4446-2014-1496
70. Farzin D, Mansouri N. Antidepressant-like effect of harmane and other β-carbolines in the mouse forced swim test. Euro Neuropsychopharmacol. (2006) 16:324–8. doi: 10.1016/j.euroneuro.2005.08.005
71. Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Fries GR, Kapczinski F, et al. Chronic administration of harmine elicits antidepressant-like effects and increases BDNF levels in rat hippocampus. J. Neural Transm. (2010) 117:1131–7. doi: 10.1007/s00702-010-0451-2
72. Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Stertz L, Kapczinski F, et al. Acute harmine administration induces antidepressive-like effects and increases BDNF levels in the rat hippocampus. Progress Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. (2009) 33:1425–30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2009.07.021
73. Morales-García JA, De La Fuente Revenga M, Alonso-Gil S, Rodríguez-Franco MI, Feilding A, Perez-Castillo A, et al. The alkaloids of Banisteriopsis caapi, the plant source of the Amazonian hallucinogen Ayahuasca, stimulate adult neurogenesis in vitro. Sci Rep. (2017) 7:5309. doi: 10.1038/s41598-017-05407-9
74. Pandy V. A simple method for animal dose calculation in preclinical research. EC Pharmacol Toxicol. (2020) 8:1–2.
75. Nair A, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharmacy. (2016) 7:27. doi: 10.4103/0976-0105.177703
76. Marques AA, Bevilaqua MC, da Fonseca AM, Nardi AE, Thuret S, Dias GP. Gender differences in the neurobiology of anxiety: focus on adult hippocampal neurogenesis. Neural Plast. (2016) 2016:14. doi: 10.1155/2016/5026713
77. Bath KG, Schilit A, Lee FS. Stress effects on BDNF expression: effects of age, sex, and form of stress. Neuroscience. (2013) 239:149–56. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.01.074
78. Oberlander XJG, Woolley CS. Erratum: 17β-Estradiol acutely potentiates glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus through distinct mechanisms in males and females (The journal of neuroscience, (2016) 36, 9, (2677-2690), 10.1523/JNEUROSCI.4437-15.2016). J Neurosci. (2017) 37:12314–27. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3011-17.2017
79. Carrier N, Kabbaj M. Sex differences in the antidepressant-like effects of ketamine. Neuropharmacology. (2013) 70:27–34. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.12.009
80. Kokras N, Dalla C. Preclinical sex differences in depression and antidepressant response: implications for clinical research. J Neurosci Res. (2017) 95:731–6. doi: 10.1002/jnr.23861
81. Castrén E, Kojima M. Brain-derived neurotrophic factor in mood disorders and antidepressant treatments. Neurobiol Dis. (2017) 97:119–26. doi: 10.1016/j.nbd.2016.07.010
82. Pillai A, Kale A, Joshi S, Naphade N, Raju MSVK, Nasrallah H, et al. Decreased BDNF levels in CSF of drug-naive first-episode psychotic subjects: correlation with plasma BDNF and psychopathology. Int J Neuropsychopharmacol. (2010) 13:535–9. doi: 10.1017/S1461145709991015
83. Pillai A, Bruno D, Sarreal AS, Hernando RT, Saint-Louis LA, Nierenberg J, et al. Plasma BDNF levels vary in relation to body weight in females. PLoS ONE. (2012) 7:1–6. doi: 10.1371/journal.pone.0039358
84. Charan J, Kantharia N. How to calculate sample size in animal studies? J Pharmacol Pharmacother. (2013) 4:303–6. doi: 10.4103/0976-500X.119726
85. Button KS, Ioannidis JPA, Mokrysz C, Nosek BA, Flint J, Robinson ESJ, et al. Power failure: why small sample size undermines the reliability of neuroscience. Nat Rev Neurosci. (2013) 14:365–76. doi: 10.1038/nrn3475
86. Beique J.-C, Imad M, Mladenovic L, Gingrich JA, Andrade R. Mechanism of the 5-hydroxytryptamine 2A receptor-mediated facilitation of synaptic activity in prefrontal cortex. Proc Natl Acad Sci. (2007) 104:9870–5. doi: 10.1073/pnas.0700436104
87. Andrade R. Serotonergic regulation of neuronal excitability in the prefrontal cortex. Neuropharmacology. (2011) 61:382–6. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.015
88. Kurrasch-Orbaugh DM, Parrish JC, Watts VJ, Nichols DE. A complex signaling cascade links the serotonin2A receptor to phospholipase A2 activation: the involvement of MAP kinases. J Neurochem. (2003) 86:980–91. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.01921.x
89. Qu Y, Chang L, Klaff J, Balbo A, Rapoport SI. Imaging brain phospholipase A2 activation in awake rats in response to the 5-HT2A/2C agonist (±)2,5-dimethoxy-4-iodophenyl-2-aminopropane (DOI). Neuropsychopharmacology. (2003) 28:244–52. doi: 10.1038/sj.npp.1300022
90. González-Maeso J, Weisstaub NV, Zhou M, Chan P, Ivic L, Ang R, et al. Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT2AReceptor-mediated signaling pathways to affect behavior. Neuron. (2007) 53:439–52. doi: 10.1016/j.neuron.2007.01.008
91. Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin and hallucinogens. Neuropsychopharmacology. (1999) 21:16S–23S. doi: 10.1016/S0893-133X(98)00135-3
92. Mason NL, Kuypers KPC, Müller F, Reckweg J, Tse DHY, Toennes SW, et al. Me, myself, bye: regional alterations in glutamate and the experience of ego dissolution with psilocybin. Neuropsychopharmacology. (2020) 45:2003–11. doi: 10.1038/s41386-020-0718-8
93. Sheldon PW, Aghajanian GK. Serotonin (5-HT) induces IPSPs in pyramidal layer cells of rat piriform cortex: evidence for the involvement of a 5-HT2 -activated interneuron. Brain Res. (1990) 506:62–9. doi: 10.1016/0006-8993(90)91199-Q
94. Pérez-Cadahía B, Drobic B, Davie JR. Activation and function of immediate-early genes in the nervous system. Biochem Cell Biol. (2011) 89:61–73. doi: 10.1139/O10-138
95. Plath N, Ohana O, Dammermann B, Errington ML, Schmitz D, Gross C, et al. Arc/Arg3.1 is essential for the consolidation of synaptic plasticity and memories. Neuron. (2006) 52:437–44. doi: 10.1016/j.neuron.2006.08.024
96. Lin L, Carter J, Gao X, Whitehead J, Tourtellotte WG. The neuroplasticity-associated arc gene is a direct transcriptional target of early growth response (Egr) transcription factors. Mol Cell Biol. (2005) 25:10286–300. doi: 10.1128/MCB.25.23.10286-10300.2005
97. Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription Factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol. (2001) 21:952–65. doi: 10.1128/MCB.21.3.952-965.2001
98. Bridi MS, Abel T. The NR4A orphan nuclear receptors mediate transcription-dependent hippocampal synaptic plasticity. Neurobiol Learn Mem. (2013) 105:151–8. doi: 10.1016/j.nlm.2013.06.020
99. Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER- mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival. Cell. (2007) 131:596–610. doi: 10.1016/j.cell.2007.08.036
100. Carbonaro TM, Gatch MB. Neuropharmacology of N.N-dimethyltryptamine. Brain Res Bull. (2016) 126:74–88. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.04.016
101. Ryskamp DA, Zhemkov V, Bezprozvanny I. Mutational analysis of sigma-1 receptor's role in synaptic stability. Front Neurosci. (2019) 13:1012. doi: 10.3389/fnins.2019.01012
102. Inserra A. Hypothesis: the psychedelic ayahuasca heals traumatic memories via a sigma 1 receptor-mediated epigenetic-mnemonic process. Front Pharmacol. (2018) 9:330. doi: 10.3389/fphar.2018.00330
103. Moriguchi S, Shinoda Y, Yamamoto Y, Sasaki Y, Miyajima K, Tagashira H, et al. Stimulation of the sigma-1 receptor by DHEA enhances synaptic efficacy and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of olfactory bulbectomized mice. PLoS ONE. (2013) 8:e60863. doi: 10.1371/journal.pone.0060863
104. Strajhar P, Schmid Y, Liakoni E, Dolder PC, Rentsch KM, Kratschmar DV, et al. Acute effects of lysergic acid diethylamide on circulating steroid levels in healthy subjects. J Neuroendocrinol. (2016) 28:12374. doi: 10.1111/jne.12374
105. Yagasaki Y, Numakawa T, Kumamaru E, Hayashi T, Su TP, Kunugi H. Chronic antidepressants potentiate via sigma-1 receptors the brain-derived neurotrophic factor-induced signaling for glutamate release. J Biol Chem. (2006) 281:12941–9. doi: 10.1074/jbc.M508157200
106. Narita N, Hashimoto K, Tomitaka SI, Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of σ receptors in rat brain. Eur J Pharmacol. (1996) 307:117–9. doi: 10.1016/0014-2999(96)00254-3
107. Lepack AE, Bang E, Lee B, Dwyer JM, Duman RS. Fast-acting antidepressants rapidly stimulate ERK signaling and BDNF release in primary neuronal cultures. Neuropharmacology. (2016) 111:242–52. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.09.011
108. Zhou W, Wang N, Yang C, Li XM, Zhou ZQ, Yang JJ. Ketamine-induced antidepressant effects are associated with AMPA receptors-mediated upregulation of mTOR and BDNF in rat hippocampus and prefrontal cortex. Euro Psychiatry. (2014) 29:419–23. doi: 10.1016/j.eurpsy.2013.10.005
109. Savalia NK, Shao L, Kwan AC. Neurosciences opinion a dendrite-focused framework for understanding the actions of ketamine and psychedelics. Trends Neurosci. (2020) 44:1–16. doi: 10.1016/j.tins.2020.11.008
110. Hasler G. Toward specific ways to combine ketamine and psychotherapy in treating depression. CNS Spectr. (2020) 25:445–7. doi: 10.1017/S1092852919001007
111. Aleksandrova LR, Phillips AG, Wang YT. Antidepressant effects of ketamine and the roles of AMPA glutamate receptors and other mechanisms beyond NMDA receptor antagonism. J Psychiatry Neurosci. (2017) 42:222–9. doi: 10.1503/jpn.160175
112. Yaden DB, Griffiths RR. The subjective effects of psychedelics are necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacol Transl Sci. (2020) 4:568–72. doi: 10.1021/acsptsci.0c00194