De Biologische Effecten van Kindertrauma

I. Samenvatting

Trauma in de kindertijd is een ernstig psychosociaal, medisch en beleidsprobleem met ernstige gevolgen voor de slachtoffers en de samenleving. Chronisch interpersoonlijk geweld bij kinderen komt wereldwijd veel voor. Ontwikkelingstraumatologie, het systematisch onderzoek naar de psychiatrische en psychobiologische effecten van chronische overweldigende stress bij het zich ontwikkelende kind, biedt een kader en principes bij het empirisch onderzoeken van de neurobiologische effecten van kindertrauma.

Ondanks de wijdverbreide prevalentie van kindertrauma is er minder bekend over de biologische effecten van trauma bij kinderen in vergelijking met volwassenen met een geschiedenis van kindertrauma, en nog minder is bekend over hoe deze pediatrische mechanismen de korte- en langetermijngevolgen voor de medische en mentale gezondheid van trauma onderbouwen. Dit artikel richt zich voornamelijk op de peer-reviewed literatuur over de neurobiologische gevolgen van kindertrauma bij kinderen en volwassenen met een geschiedenis van kindertrauma. We bekijken ook relevante studies van diermodellen van stress om ons beter inzicht te verschaffen in de psychobiologische effecten van trauma tijdens de ontwikkeling. Vervolgens bespreken we de neurobiologie van trauma, de klinische toepassingen ervan en de biomarkers die mogelijk belangrijke instrumenten kunnen zijn voor clinici en onderzoekers, zowel als voorspellers van posttraumatische stresssymptomen als nuttige hulpmiddelen om de respons op behandeling te monitoren. Ten slotte doen we suggesties voor toekomstig onderzoek.

Trefwoorden: Kindertrauma, ontwikkelingstraumatologie, ontwikkelingspsychopathologie, posttraumatische stresssymptomen, stress, biologische stresssystemen, hersenontwikkeling, genen, polymorfismen, epigenetica, cortisol

III. Inleiding

Trauma in de kindertijd heeft ernstige gevolgen voor de slachtoffers en voor de samenleving. Voor het doel van deze kritische review wordt kindertrauma gedefinieerd volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV en V als blootstelling aan daadwerkelijk of dreigend overlijden, ernstig letsel, of seksueel geweld [1, 2]. Dit omvat ervaringen van directe blootstelling aan trauma, het getuige zijn van trauma, of het leren over trauma dat is overkomen aan een naaste vriend of familielid. Bij kinderen zijn verkeersongevallen, pesten, terrorisme, blootstelling aan oorlog, kindermishandeling (fysiek, seksueel en emotioneel misbruik; verwaarlozing) en blootstelling aan huiselijk en maatschappelijk geweld veelvoorkomende soorten kindertrauma's die leiden tot distress, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en posttraumatische stresssymptomen (PTSS). Kindertrauma's, met name die interpersoonlijk, opzettelijk en chronisch zijn, worden geassocieerd met hogere percentages PTSS [3], PTSS [4, 5], depressie [6] en angst [7], antisociaal gedrag [8] en een groter risico op alcohol- en middelenmisbruik [9-12].

De traditionele categorische cluster van symptomen die de diagnose PTSS vormen, is elk geassocieerd met verschillen in biologische stresssymptomen en hersenstructuur en -functie, en wordt individueel verondersteld bij te dragen aan vertragingen of tekortkomingen van de multisysteem-ontwikkelingsprestaties op gedragsmatig, cognitief en emotioneel gebied bij getraumatiseerde kinderen en leidt tot PTSS en comorbiditeit [13]. Daarom onderzoeken we PTSS als een dimensionale diagnose die een scala aan pathologische reacties op ernstige stress omvat, in plaats van als een dichotome variabele.

Ontwikkelingstraumatologie, het systematisch onderzoek naar de psychiatrische en psychobiologische effecten van chronische overweldigende stress op het zich ontwikkelende kind, biedt het kader dat wordt gebruikt in deze kritische review van de biologische effecten van pediatrisch trauma. [13] Dit veld bouwt voort op fundamenten van ontwikkelingspsychopathologie, ontwikkelingsneurowetenschappen en stress- en traumaronderzoek. De DSM-IV-TR-diagnose van PTSS wordt gesteld wanneer criterium A, een Type A-trauma, wordt ervaren en wanneer drie clusters van categorale symptomen aanwezig zijn gedurende meer dan een maand na de traumatische gebeurtenis(sen). Deze drie clusters zijn criterium B: indringende herbeleving van het trauma(s), criterium C: aanhoudende vermijding van stimuli geassocieerd met het trauma(s), en criterium D: aanhoudende symptomen van verhoogde fysiologische opwinding. [1] Deze criteria zijn complex en elk criterium wordt verondersteld geassocieerd te zijn met dysregulatie van ten minste één belangrijk biologisch stresssysteem, evenals verschillende hersenschakelingen. Dit maakt zowel de psychotherapeutische als de psychofarmacologische behandeling van individuen met vroeg trauma complex en uitdagend.

Criterion-symptomen hebben een experimentele basis in de theorie van klassieke en operante conditionering, waar dieren gedrag leren generaliseren op basis van eerdere ervaringen of "versterkingen" [14] en in diermodellen van aangeleerde hulpeloosheid waar dieren onder omstandigheden van oncontroleerbare schokken geen vluchtgedrag leren, en overdreven angstreacties hebben, evenals sociale isolatie en een slechte gezondheid [15]. Bijvoorbeeld kunnen Cluster B herbelevings- en indringende symptomen het beste worden geconceptualiseerd als een klassiek geconditioneerde respons die wordt gemedieerd door het serotoninesysteem en op sommige manieren vergelijkbaar is met de terugkerende indringende gedachten die worden ervaren bij obsessief-compulsieve stoornis, waarbij serotonine- en noradrenalinetekorten een belangrijke rol spelen [16]. Een externe of interne geconditioneerde stimulus (bijv. de traumatische trigger) activeert ongewenste en verontrustende terugkerende en indringende herinneringen aan de traumatische ervaring(en) (bijv. de ongeconditioneerde stimulus). Andere criterium B-symptomen, zoals nachtmerries of nachtelijke angstaanvallen, kunnen echter de dysregulatie van meerdere neurotransmittersystemen (serotonine, noradrenaline, dopamine, choline, gamma-amino-boterzuur (GABA) [17]) inhouden. Criterium C-symptomen vertegenwoordigen zowel vermijdend gedrag als negatieve veranderingen in cognities. In de DSM-V werd criterium C opgesplitst in vermijdende gedragingen en criterium D negatieve veranderingen in cognities [2]. Vermijdend gedrag kan worden beschouwd als manieren om pijnlijke en verontrustende herbeleving van symptomen te beheersen. Deze symptomen worden waarschijnlijk geassocieerd met het dopamine-systeem en overactivatie van het opioïdesysteem en geassocieerd met anhedonie en verdoving van reacties [18]. In de DSM-IV is het voormalige criterium D aanhoudende symptomen van verhoogde fysiologische opwinding en reactievermogen nu criterium E, en omvat waarschijnlijk de dysregulatie van verschillende biologische stresssystemen [13, 19], zoals hieronder nader besproken.

We zullen de bekende verschillen in stressbiologie van pediatrische slachtoffers bekijken in vergelijking met kinderen die geen trauma hebben meegemaakt. Deze verschillen zijn waarschijnlijk de oorzaken van de hogere percentages psychopathologie (PTSS, depressie, ontwrichtend gedrag, suïcidaliteit, middelenmisbruik) en van de veelvoorkomende medische aandoeningen (hart- en vaatziekten, obesitas, chronische pijn syndromen, gastro-intestinale stoornissen, immuundysregulatie) die worden gezien bij kindslachtoffers [20]. Op alle niveaus kan kindertrauma worden beschouwd als "een door omgeving veroorzaakte complexe ontwikkelingsstoornis" [13].

Blootstelling aan een traumatische gebeurtenis of een reeks chronische traumatische gebeurtenissen (bijv. kindermishandeling) activeert de biologische stressreactiesystemen van het lichaam [21-23]. Stressactivering heeft gedrags- en emotionele effecten die vergelijkbaar zijn met individuele PTSS-symptomen [24]. Bovendien bestaat het biologische stressreactiesysteem van een individu uit verschillende, samenwerkende systemen die samenwerken om de aandacht van het lichaam te richten op bescherming tegen levensbedreigende omgevingsdreigingen en om metabole middelen weg te leiden van homeostase en naar een "vecht- of vlucht" (en/of bevriezing) reactie [19, 25]. De stressoren geassocieerd met de traumatische gebeurtenis worden verwerkt door de sensorische systemen van het lichaam via de thalamus van de hersenen, die vervolgens de amygdala activeert, een centraal onderdeel van de angstdetectie- en angstcircuits van de hersenen. Cortisolniveaus worden verhoogd door de overdracht van angstsignalen naar neuronen in de prefrontale cortex, hypothalamus en hippocampus, en de activiteit neemt toe in de locus coeruleus en het sympathische zenuwstelsel. Daaropvolgende veranderingen in catecholamineniveaus dragen bij aan veranderingen in hartslag, metabolisme, bloeddruk en alertheid [19]. Dit proces leidt ook tot de activering van andere biologische stresssystemen.

IV. Review van de relevante literatuur: De Neurobiologie van Biologische Stresssystemen Limbisch-Hypothalamisch-Hypofyse-Bijnier (LHPA) As

De LHPA-as speelt een centrale rol bij het reguleren van het lichaamsresponse op stress en is het meest bestudeerde biologische stresssysteem bij dieren en mensen. Activatie van de LHPA-as zet de hypothalamus aan om corticotropin releasing hormone (CRH) uit te scheiden. Dit neuropeptide, ook wel corticotropin releasing factor (CRF) genoemd, is een belangrijke bemiddelaar van de stressrespons [26]. De term CRH wordt gebruikt bij het beschrijven van de functie in het neuro-endocriene systeem en de term CRF wordt vaak gebruikt bij het beschrijven van de functie als neurotransmitter. De term CRH is echter de oudere term en auteurs zijn niet altijd consistent in het gebruik van deze regels. CRH stimuleert de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door te binden aan CRH-receptoren in de voorste hypofyse. ACTH bindt op zijn beurt aan G-eiwit gekoppelde receptoren in de bijnierschors, vooral in de zona fasciculata van de bijnieren. ACTH stimuleert ook de afscheiding van cortisol, een glucocorticoïde hormoon dat een belangrijke rol speelt in het centrale zenuwstelsel (CZS). Cortisol activeert glucocorticoïde- en mineralocorticoïde-receptoren, die zich bevinden en tot uiting komen in de hersenen. Glucocorticoïde-receptoren fungeren als transcriptiefactoren en reguleren de genexpressie voor metabolisme en immuunfunctie, evenals voor cognitieve en hersenontwikkeling [27]. Verhoogde niveaus van cortisol onderdrukken het immuunsysteem, gluconeogenese en remmen hun eigen secretie via negatieve feedback naar glucocorticoïde-receptoren in de hippocampus [19].

CRF is wijdverspreid in de hersenen en is betrokken bij de stressrespons en het leren en geheugen [28]. Cortisol reguleert het stressresponsysteem zowel in de hippocampus en mediale prefrontale cortex (mPFC), waar het werkt om de stressrespons te dempen, als in de mediale en centrale kernen van de amygdala, waar het werkt om de stressrespons te bevorderen via CRF-1-receptoren [29]. Via negatieve feedback controleert cortisol zijn eigen afscheiding, remt de afgifte van CRH door de hypothalamus en de afgifte van ACTH door de hypofyse, waardoor het lichaam terugkeert naar een toestand van homeostase in plaats van opwinding [19]. Cortisolniveaus vertonen een consistente dagelijkse cyclus waarbij de niveaus meestal dicht bij hun piek liggen tijdens het ontwaken in de ochtend, verder stijgen in de 20 minuten na het ontwaken en dan progressief dalen, met het dieptepunt in de middag bij kinderen [30], adolescenten [31], en volwassenen [32]. Bovendien nemen cortisolniveaus en hypofysevolumes toe met de leeftijd [33].

De LHPA-as en Kindertijdstrauma

Blootstelling aan ernstige stress en trauma op jonge leeftijd kan gedurende de hele levensduur de regulerende processen van de LHPA-as verstoren, zowel bij dieren als mensen [26, 27, 34-36]. Bij dieren leidt de toediening van CRF in de vroege levensfase tot een vertraagd effect op latere leeftijd, dat gepaard gaat met verminderde cognitieve functie, een verminderd aantal CA3 hippocampale neuronen en verminderde vertakking van hippocampale piramidale neuronen [37, 38]. Hoewel de literatuur over kindertrauma suggereert dat het LHPA-systeem ontregeld is bij jongeren die aan trauma zijn blootgesteld, lijken de gegevens over cortisolregulatie tegenstrijdig, waarbij geen verschillen werden waargenomen in basale ochtend- en 24-uurscortisolconcentraties [39, 40], hogere concentraties [41-47] of in enkele onderzoeken, lagere [47-49] in vergelijking met jongeren zonder trauma. Daarnaast zijn er geen verschillen in cortisolrespons gemeld [39, 50, 51], verzwakte cortisolreacties [52] en verhoogde cortisolconcentratieresponsen [53, 54] bij mishandelde kinderen en volwassenen met een geschiedenis van kindermishandeling onder psychologische en farmacologische uitdagingen. Andere metingen van de LHPA-as, zoals ACTH, tonen ook tegenstrijdige bevindingen waar zowel verzwakte [39, 55] als verhoogde [50, 53, 54, 56] ACTH-niveaus zijn gemeld bij mishandelde depressieve kinderen en volwassenen met een geschiedenis van kindermishandeling onder psychologische en farmacologische uitdagingen. Bovendien liet een meta-analyse lagere ochtend-, maar hogere middag-/avondcortisolniveaus zien, een vlakkere dagelijkse ritmiek en een grotere dagelijkse cortisolproductie bij volwassenen die retrospectief trauma meldden [47]; terwijl een andere meta-analyse aantoonde dat individuen met blootstelling aan volwassenentrauma en volwassenen met PTSS geen verschillen vertoonden in cortisolniveaus [57], wat aangeeft dat de zich ontwikkelende LHPA-as kwetsbaar is voor ontregeling als gevolg van kindertijdstrauma.

Zoals beschreven door De Bellis [13, 39, 42], kunnen de tegenstrijdige bevindingen hierboven worden gerelateerd aan verschillende mediatoren- en moderator-mechanismen. Een gedetailleerd onderzoek van de factoren die verband houden met deze mechanismen is belangrijk in studies die het endofenotyperen van de reactie van een individu op de effecten van vroeg trauma op de ontwikkeling van biologische stresssystemen. Endofenotyperen is een term die wordt gebruikt om emotionele en gedragsmatige symptomen in stabiele fenotypen of observeerbare eigenschappen met genetische associaties te beschrijven. Het identificeren van endofenotypen bij getraumatiseerde kinderen zal een belangrijk nieuw hulpmiddel zijn voor nieuwe benaderingen van behandelingen zoals gepersonaliseerde geneeskunde [58]. Een aantal van deze mediatie- en moderatiemechanismen voor de biologische effecten van trauma op het zich ontwikkelende kind zijn te vinden in een eerder gepubliceerde kritische review (d.w.z. Figuur 2[13]) en twaalf bijgewerkte mechanismen worden hieronder gedetailleerd voor het LHPA-systeem, aangezien dit systeem het meest bestudeerd is en de meeste gegevens biedt om tot mechanismen te synthetiseren (zie Figuur 1). Andere biologische stresssystemen worden beoordeeld en deze mechanismen worden alleen besproken als er gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn.

1. Permanente veranderingen treden op als gevolg van het begin van kindertrauma Verhoogd centraal CRH en CRF treden op bij het begin van trauma. Terwijl deze CRF-verhoging aanhoudt tot in de volwassenheid; initiële verhogingen van ACTH- en cortisolniveaus worden verminderd bij chronische blootstelling aan verhoogd CRH (ook wel CRF genoemd). Hoog CRH veroorzaakt op zijn beurt adaptieve down-regulatie van hypofysair CRH en neurale CRF-receptoren na het begin van het trauma. Deze ideeën komen overeen met de theorie van allostatische belasting van McEwen [26], die hypothesiseert dat organismen zich aanpassen om psychobiologische reacties op chronische stress opnieuw te reguleren om fysieke schade aan het organisme te voorkomen. Een toenemende allostatische belasting gedurende het leven verhoogt echter de kwetsbaarheid voor stressstoornissen in reactie op nieuwe stressoren. Daarom kan deze down-regulatie van CRF-receptoren een adaptief mechanisme zijn dat hypofysaire hypertrofie reguleert (een bevinding gezien bij mishandelde kinderen met PTSS [59]); terwijl down-regulatie van CRF-receptoren neuronen minder responsief zou maken voor door CRF veroorzaakte neuronale schade en aanvallen [60, 61]. Het moet worden opgemerkt dat het tegenovergestelde van chronische stress (dwz omgevingsverrijking) aanvallen en neuronale schade vertraagt bij proefdieren via een CRF-mechanisme [62]. Ter ondersteuning van dit idee worden hogere niveaus van cerebrospinale vloeistof (CSV) CRF gezien bij jonge primaten die zijn grootgebracht onder onvoorspelbare en ongunstige vroege opvoedingsomstandigheden [63], wat zich longitudinaal voortzet tot in de jonge volwassenheid [64]. CSV CRF-niveaus zijn hoger bij volwassenen met een geschiedenis van kindertrauma [20]. In door combat veroorzaakte PTSS werden verhoogde niveaus van centraal CRH gevonden [65, 66]; kindertrauma is ook een risicofactor voor de diagnose PTSS na gevechtservaringen [67]. Chronisch verhoogd CRF veroorzaakt gegeneraliseerde opwinding, angst, agressie, hypervigilantie en stimulatie van het sympathische zenuwstelsel (SNS), alle kernsymptomen van de PTSS-hyperarousalcluster [24]. Het veroorzaakt ook remming van voedings- en seksueel gedrag, kernsymptomen van ernstige depressie, een ander veelvoorkomend resultaat van traumatische ervaringen in de kindertijd [68].

2. Kindertrauma herreguleert biologische stresssystemen Het langetermijneffect van vroege traumatische ervaringen en verhoogd CRF herstelt de regulering van de LHPA-as zodat ACTH- en cortisolsecreties worden ingesteld op lagere 24-uursniveaus tijdens basale en niet-stressvolle omstandigheden. Studies bij volwassenen met een geschiedenis van kindertrauma tonen consequent lagere cortisolniveaus aan [47, 69]. In een meta-analyse was een van de meest robuuste bevindingen dat hoe langer geleden het trauma, hoe lager de ochtendcortisol, dagelijkse corticale volume, ACTH- en postdexamethason-cortisolniveaus [47]. Aangezien de volwassen PTSS-studies zich richten op verleden trauma, verklaart de laatstgenoemde hypothese waarschijnlijk de belangrijkste verschillen in de gegevens in kinder-PTSS-studies, waar hogere basale cortisolniveaus werden gemeld in de meeste pediatrische studies [41-47]; terwijl lagere 24-uurs cortisolniveaus werden waargenomen bij volwassenen die in hun jeugd waren mishandeld [69]. Deze attenuatiehypothese wordt ondersteund door gegevens uit het enige longitudinale psychobiologische onderzoek dat tot nu toe is gepubliceerd; waarbij niet-stress cortisolniveaus werden beoordeeld op zes tijdstippen van de kindertijd tot jonge volwassenheid bij seksueel misbruikte en niet-misbruikte meisjes. In dit onderzoek was de niet-stress cortisolactiviteit aanvankelijk significant hoger bij seksueel misbruikte meisjes (na onthulling van het misbruik) vergeleken met niet-misbruikte meisjes; maar de cortisolactiviteit was significant verminderd vanaf de adolescentie en significant lager tijdens follow-up op jonge volwassen leeftijd vergeleken met niet-misbruikte vrouwen [70].

3. Priming, ook wel sensibilisatie genoemd, treedt op als gevolg van kindertrauma Priming treedt op als een weerspiegeling van de chronische compensatoire aanpassing van de LHPA-as lang na blootstelling aan trauma, en het is waarschijnlijker dat het optreedt na puberale volwassenheid. Studies die een grotere cortisol- of ACTH-reactie na blootstelling aan kindertrauma laten zien, kunnen het gevolg zijn van "priming". De regulering van de LHPA-as wordt beïnvloed door andere hormonen die door stress worden bemiddeld, zoals arginine vasopressine en de catecholamines, die beide synergistisch werken met CRH.[19] Een 'geprimed systeem' zal 'hyper'-reageren tijdens acute stress of tijdens het optreden van traumatische herinneringen vanwege de interactieve neuro-endocriene en neurotransmitter-effecten die worden geactiveerd door huidige levensstressoren op de ontregelde LHPA-as. Een andere term die wordt gebruikt om priming te beschrijven, is sensibilisatie, gedefinieerd als verbeterde neuro-endocriene, autonome en gedragsmatige responsiviteit op stress, evenals ontregeling van de LHPA-as [20, 71]. Dus, wanneer een nieuwe emotionele stressor of traumatische herinnering wordt ervaren, zal de reactie van de LHPA-as worden versterkt (hogere ACTH- en hogere cortisolniveaus). Dit is gezien in bevindingen van verhoogde ACTH-secretie bij depressieve, mishandelde jongeren die blijven blootstaan aan chronische tegenspoed [50], evenals bij depressieve vrouwen met een geschiedenis van misbruik die meer recente chronische milde stress meldden dan mishandelde vrouwen zonder ernstige depressieve stoornis, die een verminderde ACTH-respons op CRF hadden [56]. In een onderzoek naar post-geïnstitutionaliseerde kinderen dat het effect onderzocht van interacties tussen kinderen en hun verzorgers, namen basale cortisolniveaus toe in reactie op ouderlijke interacties alleen bij kinderen die eerder waren blootgesteld aan ernstige verwaarlozing uit institutionele opvoeding [72]. Bovendien trad een langdurige verhoging van cortisolniveaus alleen op wanneer de eerder verwaarloosde kinderen in interactie waren met hun verzorgers, omdat interacties met onbekende volwassenen leidden tot vergelijkbare cortisolniveaus bij eerder verwaarloosde en niet-verwaarloosde kinderen. Deze resultaten illustreerden daarom dat eerder verwaarloosde kinderen zorgverlenersinteracties generaliseerden als traumatische herinneringen en stressvolle ervaringen en dus een verstoring vertoonden in de regulerende processen van de LHPA-as als reactie op deze sociale interacties. Bovendien hebben volwassenen met een geschiedenis van kindermishandeling hogere cortisolniveaus na blootstelling aan traumatische herinneringen in vergelijking met neutrale herinneringen [73]. Deze resultaten zijn de effecten van 'priming' of sensibilisatie.

4. Timing en duur van trauma beïnvloeden biologische stresssystemen De timing van trauma, zoals duur (enkele aflevering of chronisch), leeftijd van het begin van het trauma en ontwikkelingsfase, beïnvloedt cortisolniveaus na trauma. Dwarsdoorsnedeonderzoeken tonen aan dat trauma bij zuigelingenprimaten [74] en zeer jonge of prepuberale kinderen die in weeshuizen wonen, lage ochtend- en dagelijkse cortisolproductie vertonen [75], wat suggereert dat prepuberale kinderen mogelijk gevoeliger zijn voor negatieve feedbackregulatiemechanismen voor cortisolproductie dan oudere schoolgaande kinderen die hogere cortisolniveaus vertonen [41-47]. Seksueel misbruikte prepuberale kinderen met ernstige depressie vertoonden significant lagere gemiddelde basale ACTH-concentraties gedurende de eerste 4 uur na het begin van de slaap in vergelijking met controlekinderen [76]. Resultaten van deze dwarsdoorsneeonderzoeken suggereren strakke down-regulatie van ACTH en cortisol als gevolg van verhoogd centraal CRF bij zeer jonge kinderen. Hypofysevolumes namen toe met de leeftijd [59] samen met toenemende cortisolniveaus, die ook geassocieerd zijn met toenemend lichaamsvet [77]. Aanzienlijk grotere hypofysevolumes worden gezien bij puberale en postpuberale mishandelde kinderen en adolescenten met PTSS in vergelijking met niet-mishandelde controles [59]. Dus, verhoogde centrale CRH-niveaus kunnen leiden tot hypofysaire hypertrofie bij getraumatiseerde kinderen, wat het meest uitgesproken kan zijn tijdens de zeer vroege kindertijd en puberteit, als gevolg van trofische factoren. Een adaptieve respons op verhoogde CRH-niveaus, vooral tijdens de gevoelige perioden van zeer vroege kindertijd en adolescentie tot verhoogde CRH-niveaus, moet down-regulatie van CRH-receptoren zijn, anders zouden resulterende hoge cortisolniveaus leiden tot medische ziekten en beschadiging van hersenstructuren. Strakke controle van cortisolsecretie in de kindertijd en attenuatie van cortisolsecretie na het begin van het trauma en in reactie op toenemende cortisolniveaus die optreden met toenemende leeftijd en puberteit, komen overeen met de theorie van allostatische belasting [26], die hypothesiseert dat organismen zich aanpassen aan chronische stress om fysieke schade te voorkomen.

5. Individuele verschillen in reactie op kindertrauma zijn geassocieerd met verschillende soorten regulatie van biologische stresssystemen Individuele verschillen in gedrags- en emotionele reacties zijn geassocieerd met verschillende soorten LHPA-as-dysregulatie. De meeste studies tonen LHPA-as-dysregulatie aan die consistent is met verhoogd centraal CRF bij jongeren die kindertrauma en depressieve en angstsymptomen ervaren [39, 41-47, 50, 78-80] of co-morbide internaliserende en externaliserende gedragingen [42, 79]; terwijl getraumatiseerde kinderen met uitgesproken ontwrichtende gedragsstoornissen of antisociale gedragingen lagere cortisolniveaus vertonen [81]. Bovendien werden bij een onderzoek naar volwassenen met matige tot ernstige kindermishandelingsgeschiedenissen en geen diagnosticeerbare psychopathologie, lagere concentraties cortisol en ACTH waargenomen als reactie op de Trier Social Stress Test in vergelijking met gezonde volwassenen zonder mishandelingsgeschiedenissen [82], wat verder suggereert dat verhoogd centraal CRF waarschijnlijk wordt gezien als gevolg van mishandeling, zelfs bij veerkrachtige uitkomsten.

6. Vroege traumatypes en de ernst van trauma beïnvloeden biologische stresssystemen Bepaalde traumatypes en een verhoogde algemene ernst van trauma hebben meer kans om te leiden tot ontregeling van het LHPA-systeem (hypothalamus-hypofyse-bijnieras). Bijvoorbeeld, kinderen die fysiek en seksueel misbruik hebben ondergaan in de eerste 5 jaar van hun leven, hebben meer kans op internaliserende symptomen en ontregeling van de LHPA-as dan degenen die na 5 jaar misbruik hebben ervaren, of verwaarlozing of emotioneel misbruik [40]. Toenemende ernst van kindertrauma wordt geassocieerd met ontregeling van de LHPA-as. Kinderen die meerdere vormen van mishandeling hebben ervaren of ernstig seksueel misbruik hebben meegemaakt, hebben meer kans op verhoogde cortisolniveaus [44]. Bovendien correleerden 24-uurs urinaire cortisolconcentraties bij mishandelde kinderen met PTSS positief met de toegenomen duur van het trauma en met PTSS-intrusieve en hyperarousal-symptomen [42].

7. Genetische factoren beïnvloeden de reacties van het biologische stresssysteem op kindertrauma LHPA-gerelateerde genetische factoren beïnvloeden het effect van kindertrauma op de LHPA-as en de daarmee gepaard gaande uitkomsten. De wisselwerking tussen genen en omgeving is belangrijk voor zowel negatieve als veerkrachtige uitkomsten na kindertrauma. Onderzoek naar gen x omgeving is een relatief nieuw studiegebied, dus deze gegevens moeten als voorlopig worden beschouwd, aangezien dit deel van het vakgebied nog in de kinderschoenen staat.

Polymorfismen zijn normale variaties in genen die coderen voor belangrijke eiwitten die het lichaam en zijn functies opbouwen. Single nucleotide polymorfismen (SNP's) zijn het meest voorkomende type genetische variatie. Specifieke polymorfismen die nodig zijn voor het vormen van structuren gerelateerd aan de LHPA-as (CRH en glucocorticoïdreceptoren) lijken het effect van kindermishandeling op het risico van neuroticisme in de kindertijd en depressieve symptomen op volwassen leeftijd te matigen. De CRH-type 1-receptoren van de hersenen (CRHR1) bevinden zich overal in de hersenen [27] en, wanneer geactiveerd, veroorzaken ze symptomen van angst en depressie [24, 83].

Er zijn weinig studies naar gen x omgeving bij kinderen. In één studie hadden fysiek mishandelde, emotioneel mishandelde en verwaarloosde kinderen die twee kopieën van het TAT-haplotypen van de CRHR1 droegen, significant hogere niveaus van neuroticisme, een voorbode van angst en depressie, in vergelijking met niet-mishandelde kinderen die twee kopieën van het TAT-haplotypen hadden [84]. In deze studie leken echter seksueel mishandelde kinderen en kinderen die 3 of 4 soorten misbruik hadden ervaren, die twee kopieën van het TAT-haplotypen hadden, beschermd te zijn tegen neuroticisme in vergelijking met kinderen die andere vormen van mishandeling hadden meegemaakt [84]. In een vervolgstudie van deze kinderen vertoonden alleen mishandelde kinderen die twee kopieën van het TAT-haplotypen hadden, een afgevlakte helling van diurnale cortisolverandering, een teken van toenemende allostatic load en ontregeling van de LHPA-as. De CRHR1-haplotypen (nul of één kopie versus twee kopieën) waren echter niet gerelateerd aan internaliserende symptomen [85].

In tegenstelling hiermee toonde één studie bij volwassen dragers van zowel het TCA (d.w.z. T-allelen, gevormd door SNP rs7209436 en C-allel gevormd door SNP rs4792887) als het TAT-haplotypen (d.w.z. A-allel gevormd door SNP rs110402) en de 2 SNPs (rs7209436 en rs242924) gelegen in intron 1 van het CRHR1-gen, significant bescherming tegen het hebben van ernstige depressie ondanks een geschiedenis van kindermishandeling [86]. Deze bevinding werd gerepliceerd in een relatief grote studie van vrouwen met kindermishandeling [87] en bij Afro-Amerikaanse mannen en vrouwen [88], maar niet gerepliceerd in een studie van Europese mannen en vrouwen die kindermishandeling hadden ervaren [87]. Aan de andere kant vertoonden volwassenen met matige tot ernstige geschiedenissen van kindermishandeling en de GG-polymorfismen van het CRHR1-gen (rs110402) een significante wisselwerking met mishandeling voor verhoogde cortisolreacties op de dexamethason/corticotropin-releasing hormone farmacologische uitdaging in vergelijking met volwassenen met mishandeling en het A-allel [88]. Hogere cortisolniveaus zijn een goed gerepliceerde bevinding bij volwassenen met ernstige depressie [19, 89]. Bovendien kunnen sekseffecten belangrijk zijn in gen x omgeving-interacties. In een andere studie van volwassenen met een geschiedenis van kindermishandeling werd het beschermende effect van de CRHR1-polymorfismen (rs110402 A-allel) tegen het ontwikkelen van depressie bij volwassenen en met een verminderde cortisolrespons bij de dexamethason/corticotropin-releasing hormone farmacologische uitdaging alleen waargenomen bij mannen, niet bij vrouwen [90], een bevinding die tegenovergesteld is aan die hierboven beschreven [87].

Gen x omgeving-interactie werd gezien in een prospectieve studie van het FKBP5-gen, een gen dat de glucocorticoïdreceptor-gemedieerde glucocorticoïdactiviteit remt [91]. In deze studie werden 884 blanke personen zonder depressiegeschiedenis ingeschreven op de leeftijd van 12 tot 14 jaar en 10 jaar gevolgd [92]. Degenen die homozygoot waren voor de minder voorkomende allelen en traumatische (maar geen scheidingsgebeurtenissen, zoals het verlies van een ouder door dood of echtscheiding) gebeurtenissen hadden vóór de leeftijd van 24 jaar, vertoonden een verhoogd risico op depressie bij vervolgonderzoek, wat suggereert dat het minder voorkomende allel van het FKBP5-polymorfisme en kindertrauma samenwerken om depressie op volwassen leeftijd te voorspellen. Drie varianten in het FKBP5-gen (rs4713916, rs1360780 en rs3800373) werden geassocieerd met het falen van cortisolreacties om terug te keren naar de basislijn bij gezonde volwassenen na psychosociale stress, wat suggereert dat een genotype-afhankelijk risico op chronisch verhoogde plasma-cortisolniveaus in de context van acute stress een mogelijke verklaring kan zijn voor het verhoogde risico op stressgerelateerde psychische stoornissen, zoals depressie en PTSS bij volwassenen met deze allelen [93]. Dwarsdoorsnedeonderzoeken hebben ook interacties gevonden bij volwassenen die het minder voorkomende FKBP5-allel dragen en een geschiedenis hebben van kindermishandeling, omdat zij een verhoogd risico hebben op depressie [94], PTSS [95, 96] en suïciderisico [97]. Interessant genoeg was in één dwarsdoorsnedeonderzoek het minder voorkomende FKBP5-haplotypen (H2) geassocieerd met een verhoogd risico op openlijk agressief gedrag bij volwassen mannelijke gevangenen met een geschiedenis van fysieke mishandeling [98]. In een beeldvormingsstudie werden gezonde jonge volwassenen genotipeerd voor 6 FKBP5-polymorfismen (rs7748266, rs1360780, rs9296158, rs3800373, rs9470080 en rs9394309) die eerder waren geassocieerd met psychopathologie en/of LHPA-as-functie [99]. Interacties tussen elk SNP en verhoogde niveaus van emotionele verwaarlozing werden geassocieerd met een verhoogde reactie op boze en angstige gezichten in de dorsale amygdala, wat wijst op een neurobiologisch mechanisme dat PTSS en depressieve symptomen van hyperarousal en hypervigilantie aan negatieve affecten en psychopathologie koppelt [99]. Onderzoeken naar gen x omgeving-interacties suggereren dus dat risicogenen kunnen interageren met kindertrauma om verschillende emotionele, gedrags- en neurobiologische uitkomsten op volwassen leeftijd te produceren.

8. Epigenetische factoren beïnvloeden de reacties van biologische stresssystemen op kindertrauma Epigenetische factoren die gerelateerd zijn aan de LHPA beïnvloeden het effect van kindertrauma op de LHPA-as en de ermee geassocieerde negatieve gedrags- en emotionele uitkomsten. Epigenetica is ook een relatief nieuw studiegebied, dus de beperkte gegevens tot nu toe zullen hier worden beschreven. Het epigenoom bestaat uit chromatine, de op eiwitten gebaseerde structuur rond DNA, en een covalente modificatie van het DNA zelf door methylering van cytosineringen die worden aangetroffen bij CG-dinucleotiden [100]. Het epigenoom bepaalt de toegankelijkheid van het DNA om genetische informatie om te zetten in het boodschapper-RNA dat nodig is voor genfunctie. Vroege traumatische ervaringen worden geassocieerd met hyper- en demethylering van specifieke regulerende sites in sleutelgenen van het biologische stresssysteem, waaronder het gen dat codeert voor de glucocorticoïdreceptor [101] en het neuropeptide arginine vasopressine (AVP), dat samen met CRH wordt vrijgegeven vanuit de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus tijdens stress [102]. Toegenomen methylering van sleutelgenen van het biologische stresssysteem kan de activiteit van een gen onderdrukken door het gen ontoegankelijk te maken voor transcriptie, terwijl demethylering een gen toegankelijk kan maken voor transcriptie. Zo kan kindertrauma een langdurige invloed hebben op de genactiviteit zonder de DNA-sequentie van een individu te veranderen (dwz genen) [103, 104]. Epigenetische effecten kunnen verklaren waarom de belangrijkste gen- en gen x omgevingsresultaten in eerdere studies inconsistent zijn.

Dierstudies hebben het eerste bewijs geleverd van epigenetische effecten veroorzaakt door vroeg trauma. Ratten die zich ontwikkelen in optimale omgevingen vertonen minder stressreactiviteit [105]. Omdat zogende vrouwelijke Long-Evans ratten individuele variatie vertonen in de frequentie van het likken/verzorgen van pups, worden hoge of lage niveaus van likken/verzorgen beschouwd als een moederlijk fenotype [106]. Als volwassenen vertonen nakomelingen van moeders met veel likken/verzorgen minder plasma ACTH- en cortisolreacties op acute stress in vergelijking met dieren die zijn grootgebracht door moeders met weinig likken/verzorgen [106, 107]. De nakomelingen van moeders met veel likken/verzorgen vertonen ook aanzienlijk verhoogde hippocampale expressie van glucocorticoïdreceptor-mRNA en eiwit, verbeterde gevoeligheid voor glucocorticoïden-negatieve feedback en verminderde hypothalamische CRF-mRNA-niveaus, wat allemaal wijst op verminderde stressreactiviteit als gevolg van optimale zorgkwaliteit [105]. Bovendien verschillen DNA-methyleringspatronen bij nakomelingen van moeders met veel likken/verzorgen versus weinig likken/verzorgen. De promotersequentie van de glucocorticoïdreceptor in de hippocampus van volwassen nakomelingen van moeders met weinig likken/verzorgen is hypergemethyleerd en functioneel minder gevoelig voor cortisolfeedback. Moederlijk gedrag beïnvloedt ook andere biologische systemen die geassocieerd zijn met de LHPA-as. Langdurige periodes van moederlijke scheiding veranderen de methyleringstoestand van de promotor voor het arginine vasopressine-gen (AVP) bij de pup, wat resulteert in een verhoogde synthese van hypothalamische vasopressine en LHPA-reacties op stress, samen met geheugenstoornissen en gedragingen van aangeleerde hulpeloosheid [108].

In een knaagdiermodel van kindermishandeling daalt de genexpressie van het brain-derived neurotropic factor (BDNF) in de volwassen prefrontale cortex (PFC) als gevolg van mishandeling en verwaarlozing tijdens de kindertijd [109]. Bovendien toonden deze onderzoekers aan dat chronische behandeling met een DNA-methylatie-inhibitor de mate van methylering verlaagde bij mannelijke en vrouwelijke ratten die aan vroegtijdige mishandeling waren blootgesteld. Ze toonden ook aan dat niet alleen kindertrauma geassocieerd was met slecht moederschap in de volgende generatie, maar ook dat deze epigenetische veranderingen in DNA-methylatie werden doorgegeven van de ene generatie op de volgende generatie, zelfs als het nageslacht van een misbruikte dam (moederrat) werd overgezet naar een niet-mishandelende dam, waardoor de overerfbaarheid van deze epigenetische veranderingen werd aangegeven [109].

Verhoogde methylering in een neuron-specifieke glucocorticoïdreceptor (NR3C1) promoter werd waargenomen in menselijke postmortem hippocampus verkregen van zelfmoordslachtoffers met een geschiedenis van kindermishandeling in vergelijking met zelfmoordslachtoffers zonder geschiedenis van kindermishandeling en controlepersonen die stierven aan niet-zelfmoordgerelateerde oorzaken, wat wijst op een associatie tussen vroeg trauma en epigenetische veranderingen [101]. Verminderde expressie van de hippocampale glucocorticoïdreceptor als gevolg van epigenetische veranderingen verhoogde waarschijnlijk de activiteit van de LHPA en het risico op zowel depressie als zelfmoord bij volwassenen die slachtoffer waren van kindermishandeling [101]. Deze bevindingen verbinden de eerder beschreven gegevens van ratten met mensen en suggereren een gemeenschappelijk effect van de kwaliteit van ouderlijke zorg op de epigenetische regulatie van de expressie van de hippocampale glucocorticoïdreceptor die kan leiden tot gezondheid of de ontregeling van de LPHA-as die wordt waargenomen bij kinder-PTSD en PTSS en volwassen depressie.

Daarnaast toonde een voorlopig onderzoek aan dat het ervaren van pleegzorg tijdens de kindertijd gepaard gaat met veranderingen in de methylering van genen die zowel betrokken zijn bij de HPA-as als het immuunsysteem [110]. Deze studie ondersteunt dus het idee dat kindertrauma kan worden gekoppeld aan veranderingen in genexpressie en resulterende mentale en medische gezondheidsproblemen.

9. Genderverschillen beïnvloeden de effecten van kindertrauma op biologische stresssystemen Genderverschillen beïnvloeden het effect van kindertrauma op de HPA-as. Onderzoek met mannen en vrouwen die zijn blootgesteld aan vroeg trauma maar geen psychopathologische diagnoses hebben, heeft sterkere associaties tussen trauma en verhoogde CRF-niveaus bij mannen dan bij vrouwen aangetoond [111]. Bij kinderen hadden meisjes met een geschiedenis van fysiek misbruik hogere niveaus van urinair oxytocine, een neuro-endocrien peptide dat cortisol onderdrukt en geassocieerd is met complex sociaal gedrag, en lagere niveaus van speekselcortisol na een experimentele stressor in vergelijking met niet-misbruikte meisjes; terwijl misbruikte en niet-misbruikte jongens geen verschillen vertoonden in hun hormonale reacties [112]. Vroeg trauma en genderverschillen zijn een onderzoeksgebied dat verder onderzoek rechtvaardigt, aangezien een prospectief onderzoek aantoonde dat mishandelde mannen mogelijk meer kans hebben om als volwassenen gearresteerd te worden voor gewelddadige misdrijven [113], waardoor ze gevangenen worden en minder waarschijnlijk deelnemen aan retrospectief onderzoek. Dit feit kan leiden tot een selectiebias in retrospectieve studies en mogelijk een onjuist idee dat vrouwen kwetsbaarder zijn voor vroeg trauma. Vroege trauma-ervaringen kunnen leiden tot een grotere neerregulatie van cortisol als gevolg van hoge niveaus van CRF en andere stressmarkeringen bij mannen vergeleken met vrouwen, bevindingen die vaak worden gezien bij mensen met antisociaal gedrag [81].

10. Sociale ondersteuning dempt de ontregeling van biologische stresssystemen en de ermee gepaard gaande negatieve gedrags- en emotionele uitkomsten Als volwassenen vertonen nakomelingen van moeders met veel likken/verzorgen verminderde stress- en cortisolreactiviteit als gevolg van optimale zorgkwaliteit [105]. Bij kleuters wordt de kwaliteit van kinderopvang geassocieerd met het dempen van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras in reactie op stress [114]. In studies bij volwassenen werd sociale steun geassocieerd met een afname van de cortisolrespons op de Trier Social Stress Test bij mannen [115]. Bovendien werden verminderde cortisolrespons en activiteit in de dorsale anterieure cingulate, een hersengebied betrokken bij distress-separatie, waargenomen in reactie op een uitsluitingstaak voor neuroimaging wanneer dagelijkse sociale steun deel uitmaakte van het onderzoeksparadigma [116]. Verder onderzoek is nodig naar de impact van sociale steun bij getraumatiseerde kinderen.

11. Individuele ontregeling van biologische stresssystemen als reactie op kindertrauma en de genen die zijn geassocieerd met de functie van deze systemen beïnvloeden andere biologische systemen tijdens de ontwikkeling en dragen bij aan psychopathologie. Zo moduleert de LHPA de locus coeruleus-norepinefrine/SNS-systeem en het immuunsysteem [19]. Wanneer de hypothalamus CRH vrijgeeft als reactie op stress, wordt de locus coeruleus indirect geactiveerd via de centrale amygdala [19]. Serotonine moduleert de activiteit van de LHPA [117]. Bovendien is aangetoond dat het hebben van meer dan één type depressierisico-allel in twee verschillende biologische stresssystemen (dwz de risicoplymorfismen van CRHR1 in de LHPA-as en het korte allel van het promoterpolymorfisme van het serotonine-transporter-gen (5-HTTLPR) in het serotoninesysteem) geassocieerd is met huidige depressieve symptomen bij volwassenen met minder ernstige niveaus van kindermishandeling en verwaarlozing, zoals gemeten op de Childhood Trauma Questionnaire [118].

12. Ontregeling van biologische stresssystemen als reactie op kindertrauma beïnvloedt nadelig de cellulaire, cognitieve en hersenontwikkeling. De menselijke hersenrijping wordt gekenmerkt door het verwerven van progressieve vaardigheden op fysiek, gedragsmatig, cognitief en emotioneel gebied. Myeline, een vettige witte substantie geproduceerd door gliacellen, is een essentieel onderdeel van de hersenen. Myeline omhult de axonen van neuronen, vormt een isolator, de myelineschede, en is verantwoordelijk voor de kleur van het witte stof. Myelinering van nieuw gevormde neuronale netwerken verhoogt de neurale connectiviteit en parallelleert deze ontwikkelingsveranderingen. Hersenontwikkeling vindt plaats met een overproductie van neuronen in utero, toename van neuronale grootte, synapsen en neurale verbindingen tijdens de kindertijd en adolescentie, selectieve eliminatie van sommige neuronen (apoptose) met overeenkomstige afname van sommige verbindingen en versterking van andere, en bijbehorende toename van myelinisatie om deze verbindingen te versnellen. Synapsen, dendrieten, cellichamen en ongemyeliniseerde axonen, die het grijze stof van de hersenen vormen, nemen af tijdens de ontwikkeling [121]. Glucocorticoïden zijn belangrijk voor normale hersenrijping, inclusief het starten van terminale rijping, het remodelleren van axonen en dendrieten en het beïnvloeden van celoverleving [26, 122]. Zowel onderdrukte als verhoogde glucocorticoïdeniveaus kunnen de hersenontwikkeling en -functie belemmeren [26, 122]. Tijdens de hersenrijping kunnen stress en verhoogde niveaus van stresshormonen en neurotransmitters leiden tot ongunstige hersenontwikkeling door apoptose [123-125], vertragingen in myelinisatie [126], afwijkingen in ontwikkelingsmatig passend snoeien [127, 128], remming van neurogenese [129-131] of stress-geïnduceerde afname van hersengroeifactoren [132]. Inderdaad verhoogt moederlijke deprivatie de sterfte van hersencellen bij pasgeboren ratten [133]. Als gevolg hiervan draagt ontregeling van de belangrijkste stresssystemen van een mishandeld kind waarschijnlijk bij aan ongunstige hersenontwikkeling en leidt tot psychopathologie [13].

Telomeren zijn de repetitieve TTAGGG-sequentie aan het einde van lineaire chromosomen en bij elke celdeling worden telomeren korter, wat wordt beschouwd als een moleculaire klok voor celveroudering [134]. In een dwarsdoorsnedeonderzoek onder kinderen die eerder geïnstitutionaliseerd waren, was de lengte van de telomeren korter dan bij kinderen zonder dergelijke geschiedenis [135]. In een prospectieve longitudinale studie bij kinderen van 5 tot 10 jaar ervoeren kinderen die twee of meer soorten geweld hadden meegemaakt (gemeten als pesten, getuige zijn van huiselijk geweld en fysiek misbruik), een toename van telomeererosie, een marker van vroegtijdige celveroudering, in vergelijking met kinderen die geen geweld hadden meegemaakt [120]. Deze baanbrekende studie suggereert dat kinderen die trauma ervaren verminderde telomeeronderhoud hebben, een potentieel mechanisme ("vroegtijdige veroudering") voor ongunstige hersenontwikkeling, mentale gezondheidsproblemen en chronische gezondheidsproblemen bij volwassenen met een geschiedenis van kindertrauma [13, 136].

Het Locus Coeruleus-Norepinefrine/Sympathische Zenuwstelsel (SNS)/Catecholamine Systeem en Kindertrauma

Wanneer de hypothalamus CRH vrijgeeft als reactie op een stressor, wordt het locus coeruleus (LC)-norepinefrine/SNS-systeem indirect geactiveerd via de centrale amygdala. Activatie van het locus coeruleus veroorzaakt een toename van de afgifte van norepinefrine in de hersenen en resulteert in symptomen van PTSS en angst [13]. Het locus coeruleus is een oud hersengebied dat de activatie van het sympathische zenuwstelsel (SNS), een deel van het autonome zenuwstelsel dat de "vecht- of vlucht- of bevries"-reactie reguleert, verhoogt [13]. De catecholamines (epinefrine, dopamine en norepinefrine) en bijbehorende toegenomen activiteit in de SNS werken om een individu over het algemeen voor te bereiden op actie door bloed weg te leiden van de huid, darmen en nieren en naar de hersenen, het hart en de skeletspieren [137], en door energie om te leiden via een centraal dopamine-mechanisme dat de prefrontale cortex remt, van een denk- en planningsmodus naar een overlevings- en waakzaamheidsmodus [138, 139].

Meisjes die seksueel misbruikt zijn en dysthymie vertonen, vertoonden gedurende 24 uur hogere niveaus van totale urinaire catecholamines dan niet-misbruikte meisjes [140]. Mishandelde jongens en meisjes met PTSS vertoonden hogere niveaus van urinaire catecholamines in rust dan niet-mishandelde gezonde kinderen en niet-mishandelde kinderen met gegeneraliseerde angststoornis [42]. Urinaire catecholamines correleerden positief met de duur van PTSS-trauma en het aantal PTSS internaliserende en kind-dissociatieve symptomen [42]. In een onderzoek bij kinderen die betrokken waren bij auto-ongelukken werden prospectief significante verhoogde plasma noradrenaline-concentraties gezien, zowel na 1 maand als na 6 maanden na het ongeval, vergeleken met de niet-PTSS- en controlegroepen, wat verder suggereert dat hogere catecholamines optreden als gevolg van trauma en PTSS [141]. In een onderzoek bij politieacademierekruten vertoonden degenen met vroege blootstelling aan trauma een verhoogde 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol (MHPG) (het belangrijkste metaboliet van norepinefrine) respons na het kijken naar video's van kritieke incidenten [142]. Een onderzoek met positronemissietomografie bij volwassenen toonde significant verminderde beschikbaarheid van norepinefrinetransporter (NET) aan in het locus coeruleus bij PTSS, wat zou leiden tot chronische stimulatie van het locus coeruleus als gevolg van verhoogde niveaus van norepinefrine. Deze bevinding correleerde positief met PTSS-hypervigilantiesymptomen. Bovendien vertoonden volwassen dragers van het Val-allel van het Catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorfisme (een gen betrokken bij de afbraak van dopamine) met een geschiedenis van seksueel misbruik een grotere neiging tot woede, symptomen die vaak voorkomen bij PTSS-patiënten, vergeleken met volwassenen die homozygoot waren voor het Met-allel. Het Val-allel is geassocieerd met verhoogde dopaminetransmissie in de prefrontale cortex, wat geassocieerd wordt met tekorten in de uitvoerende functie [138, 139] en een verhoogd risico op impulsieve woede. Aan de andere kant vertoonden volwassenen met vroeg trauma en het Val/Val-genotype toenemende niveaus van dissociatie overeenkomend met toenemende blootstelling aan hogere niveaus van kindertrauma [143]. Dissociatie is het onvermogen om het gevoel van zelf te integreren met huidige en vroegere herinneringen en emoties en is een pathologische verdediging tegen angst die ook geassocieerd is met niet-intentionele antisociale gedragingen. Dissociatie is een ander concept dan depressie en angst. Zo laten studies bij zowel kinderen als volwassenen consequent een hogere activiteit van het locus coeruleus (LC)-norepinefrine/SNS-systeem zien in verband met kindertrauma en PTSS, terwijl regulatie van dit systeem als gevolg van trauma geassocieerd kan zijn met antisociaal gedrag en dissociatie.

Het serotoninesysteem en kindertrauma

Serotonine is een cruciaal element van het stressresponsysteem [13]. Serotonerge neuronen projecteren diffuus vanuit de centrale serotonine-raphekernen in de hersenstam naar belangrijke corticale en subcorticale hersengebieden (bijv. prefrontale cortex, amygdala, hippocampus) die bekende rollen spelen bij het reguleren van emoties (bijv. stemming), gedrag (bijv. agressie, impulsiviteit)[144, 145], cognitieve functie, motorische functie, eetlust en de regulatie van vele fysiologische processen (bijv. cardiovasculair, circadiaan, neuro-endocrien respiratoir en slaapfuncties [144, 146]). Serotonine is een belangrijke regulator van morfogenetische activiteiten tijdens de vroege hersenontwikkeling, waarbij het celproliferatie, migratie en differentiatie beïnvloedt, en daardoor de ontwikkeling van het kinderbrein beïnvloedt [147]. In preklinische dierstudies worden verminderde niveaus van serotonineactiviteit geassocieerd met verhoogde niveaus van agressief gedrag bij knaagdieren en primaten die zijn blootgesteld aan vroegere tegenspoed [148]. Muizen genetisch gemanipuleerd om het serotonine-transportgen te missen, vertonen een verhoogde activatie van de LHPA-as in reactie op stress, wat suggereert dat serotonine LHPA-activiteit moduleert [117]. Verstoringen in de regulerende werking van serotonine zijn gekoppeld aan verschillende psychopathologische stoornissen die vaak voorkomen bij kinderen en volwassenen met kindertrauma. Zo zijn verminderde niveaus van serotonineactiviteit geassocieerd met psychische problemen zoals depressie en angst [149], evenals met agressief gedrag bij individuen met persoonlijkheidsstoornissen zoals borderline persoonlijkheidsstoornis [150].

Vroeg trauma ontregelt serotonine bij mensen. Het serotonine-transporteiwit is betrokken bij de heropname van serotonine uit de synaps en is cruciaal voor de regulatie van serotonine in de hersenen. Het korte allel van het promoterpolymorfisme van het serotonine-transportergen (5-HTTLPR) interageert met mishandeling bij de ontwikkeling van depressie bij kinderen. Het korte allel wordt geassocieerd met verminderde transcriptieactiviteit van serotonine, waardoor er minder centrale serotonine beschikbaar is in de hersenen; terwijl het lange allel minstens tweemaal het basale niveau van transcriptieactiviteit van de korte variant heeft [151]. De meeste studies met betrekking tot de effecten van 5-HTTLPR zijn bij volwassenen die als kinderen zijn mishandeld. Een grootschalige epidemiologische studie toonde aan dat er geen belangrijke genetische effecten waren, maar dragers van het S-allel hadden een hoger risico op het ontwikkelen van depressieve en suïcidale symptomen wanneer ze werden blootgesteld aan stressvolle levensgebeurtenissen en kindermishandeling [152]. Kinderen die homozygoot waren voor het korte allel van 5-HTTLPR vertoonden een aanzienlijk verhoogde kwetsbaarheid voor depressie, maar alleen in aanwezigheid van mishandeling; maar de aanwezigheid van positieve ondersteuning verminderde dit risico [153]. Het hebben van twee korte-korte allelen van het 5-HTTLPR-gen matigde de associatie tussen pestslachtofferschap en emotionele problemen, waardoor vaak gepeste kinderen als adolescenten een verhoogd risico liepen op depressie of angst; de korte-lange en lange-lange genotypen confereerden geen verhoogd risico [154]. Andere studies hebben echter geen verhoogde kwetsbaarheid voor depressie laten zien als gevolg van interacties tussen het korte allel en mishandeling. In plaats daarvan hebben ze een verhoogd risico aangetoond met het lange-lange allel [85, 155]. Een studie onder 595 jongeren suggereert dat genetische variatie een verwaarloosbaar effect heeft op het bevorderen van veerkracht bij mishandelde kinderen [156]. Met andere woorden, niet-mishandelde kinderen met het korte-korte genotypen hadden meer kans op hogere veerkrachtige functies; terwijl mishandelde kinderen met het korte-korte genotypen eerder lagere veerkracht hadden [156]. Deze studie is het eens met controversiële meta-analyses die hebben gevonden dat ongunstige gebeurtenissen in de kindertijd een hoofdeffect hadden op depressieve uitkomsten ongeacht 5-HTTLPR-polymorfismen [157, 158]. De tegenstrijdige bevindingen bij volwassenen kunnen worden veroorzaakt door het niet opnemen van trauma versus een stressvolle levensgebeurtenis, trauma-leeftijd bij aanvang, traumaduur en traumatype in de gen x omgevingsinteractieanalyses, aangezien deze interactie aantoonde dat volwassenen met een geschiedenis van kindermishandeling in een andere meta-analyse een verhoogd risico op depressie hadden [159]. Aan de andere kant vertoonde in een forensische steekproef van 237 mannen met verhoogde niveaus van kindermisbruik en verwaarlozing volgens de Childhood Trauma Questionnaire, psychopathiemaatregelen waren het hoogst bij dragers van het 5-HTTPR lange allel en dragers van het gen met lage activiteit monoamine oxidase A (MAOA) [160]. Veerkracht is dus een complexe kwestie, aangezien psychopathie als uitkomst mogelijk schadelijker kan zijn voor de samenleving dan depressieve symptomen.

Genen die verband houden met het serotoninesysteem zijn gekoppeld aan andere nadelige uitkomsten in aanwezigheid van kindertrauma. Het MAOA-gen codeert voor een enzym dat selectief de biogene amines dopamine, serotonine en norepinefrine afbreekt na heropname uit de synaptische spleet en beïnvloedt gedragsregulatie [161]. Meta-analyses toonden aan dat de associatie tussen vroege gezinsmoeilijkheden (met name tussen verwaarlozing of fysiek misbruik) en de korte versie van het MAOA-gen significant geassocieerd was met een algemene index van psychische problemen, antisociaal gedrag, aandachtsproblemen en hyperactiviteit bij jongens [162]. Adolescentenjongens met het korte MAOA-allel die werden blootgesteld aan mishandeling of slechte familierelaties hadden meer problemen met alcohol dan mishandelde jongens met het langere MAOA-allel [163]. Het vroege gebruik van alcohol bij jongeren werd voorspeld door een interactie van de korte allelen van 5-HTTLPR en mishandeling [164]. Bovendien hadden vrouwen met een geschiedenis van seksueel misbruik en het korte MAOA-allel meer kans op alcoholisme en antisociale persoonlijkheidsstoornis dan vrouwen met een geschiedenis van seksueel misbruik en het lange allel [165].

Bovendien kunnen genetische polymorfismen additieve genetische effecten hebben. Kinderen die homozygoot waren voor het korte allel van 5-HTTLPR, het val66met-variant van het brain-derived neurotropic factor (BDNF) -gen hadden, en waren mishandeld, liepen een verhoogd risico op depressie.

Samengevat: het serotoninesysteem en de genen die het serotoninesysteem reguleren, worden beïnvloed door vroeg trauma. Echter, het vakgebied is nog niet gevorderd tot het punt waarop de behandeling kan worden afgestemd op een individueel kind. Meer werk moet worden verricht op gen-geninteracties, mogelijke epigenetische effecten, traumavariabelen en andere factoren zoals sociale ondersteuning om dit doel te bereiken.

Het oxytocinesysteem en kindertrauma

Oxytocine speelt een belangrijke rol in interpersoonlijke relaties. Naast betrokken te zijn bij de regulering van de seksuele respons en melkproductie van een individu, is dit hormoon ook verantwoordelijk voor de regulering van een breder scala aan sociale interacties, waaronder sociale herinnering en cognitie, emotieherkenning, empathie en hechting [166]. Bovendien is het oxytocinesysteem betrokken bij de regulering van het lichaamsantwoord op stress. Onderzoek bij ratten toonde een relatie aan tussen oxytocine en de relatie van de moeder met haar nakomelingen, aangezien die moeders die meer lik-/verzorgingsgedrag vertoonden, hogere niveaus van oxytocinereceptorbinding in de amygdala vertoonden [167]. Op vergelijkbare wijze vertoonden ratmoeders die hoge niveaus van lik-/verzorgingsgedrag vertoonden, verhoogde niveaus van oxytocine-genexpressie en een daaropvolgende toename in de productie van dopamine-beloningen. Moeders die lagere niveaus van lik-/verzorgingsgedrag vertoonden, hadden lagere niveaus van oxytocine-genexpressie, waardoor de belangrijke rol van oxytocine in de hechtingsband werd benadrukt [168].

Onderzoek bij mensen heeft ook aangetoond dat negatieve levensgebeurtenissen de regulering van oxytocine in het lichaam kunnen verstoren. Verlaagde niveaus van oxytocine zijn gevonden bij vrouwen die blootgesteld zijn aan vroeg misbruik, waarbij de relatie sterker was wanneer de vorm van mishandeling emotioneel misbruik was [20]. Ook zijn er genderverschillen gevonden in de relatie tussen kindertrauma en de regulering van oxytocine. Bij meisjes die blootgesteld waren aan fysiek misbruik, werden hogere niveaus van oxytocine en lagere niveaus van cortisol waargenomen in reactie op de experimentele stress; terwijl er geen verschil was in de hormonale reactie op de stress bij misbruikte jongens [112]. In de Adverse Childhood Experiences Study werd een verband gevonden tussen blootstelling aan vroeg trauma en toegenomen promiscuïteit [136]. Om deze relatie te verklaren, wezen de onderzoekers erop dat verstoringen in de oxytocineregulatie van sociale hechtingen tijdens de kindertijd kunnen leiden tot hoge oxytocine en dus problemen bij het vormen van snelle en minder gediscrimineerde persoonlijke hechtingen tijdens de volwassenheid [136].

Aan de andere kant is ook een sterk modererend effect van een positieve sociale omgeving gevonden bij volwassenen met een specifiek allel van het oxytocinereceptorgen OXTR die waren blootgesteld aan vroege stress, aangezien verhoogde veerkracht in de volwassenheid alleen werd gevonden bij degenen die tijdens de kindertijd waren omgeven door een positieve gezinsomgeving [169]. Meer onderzoek is nodig naar de impact van oxytocine op emotionele en gedragsuitkomsten bij getraumatiseerde kinderen.

Het immuunsysteem en kindertrauma

Activatie van het immuunsysteem omvat de productie van cytokinen, die een ontstekingsreactie bevorderen als reactie op infectie of pathogenen in het lichaam. Hoewel een van de belangrijkste effecten van deze reactie is om de fysieke symptomen van ziekte te produceren (bijv. koorts, misselijkheid en vermoeidheid), worden cytokinen die ontsteking bevorderen geïmpliceerd in depressie, een veelvoorkomende uitkomst van vroeg trauma [170]. Een recente systematische review leverde bewijs dat de relatie tussen pro-inflammatoire cytokinen en verhoogde niveaus van depressie en angst bij adolescenten ondersteunt [171]. Hogere niveaus van plasma-antinucleaire antilichaamtiter zijn gevonden bij meisjes die seksueel zijn misbruikt, wat suggereert dat blootstelling aan deze vorm van stress het vermogen van het lichaam om B-lymfocyten, of de lymfocyten die antilichamen produceren, te onderdrukken, kan remmen, wat leidt tot de verhoogde niveaus van de gevonden antilichaamtiter bij misbruikte meisjes [172]. Verhoogde niveaus van ontstekingscytokinen, evenals verlaagde niveaus van anti-inflammatoire cytokinen, zijn geassocieerd met volwassen PTSS en blootstelling aan chronische stress [173, 174]. Bij vrouwen die vroeg mishandeling hadden ervaren, hadden degenen die waren gediagnosticeerd met PTSS hogere activeringsniveaus van T-cellen dan degenen zonder PTSS. Specifieker vonden onderzoekers een positieve correlatie tussen T-celactiveringsniveaus en intrusieve symptomen van PTSS [175]. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een studie van vrouwen met PTSS als gevolg van fysiek of seksueel misbruik tijdens de kindertijd, waar deze vrouwen verhoogde inflammatoire en immuunactiviteit vertoonden [176]. Andere onderzoekers toonden aan dat grotere concentraties van interleukine-6 (IL-6), een pro-inflammatoire cytokine, werden waargenomen tijdens de Trier Social Stress Test bij volwassenen met geschiedenissen van kindermishandeling vergeleken met volwassenen zonder dergelijke geschiedenissen [177]. Verder werd in een longitudinale studie van een Nieuw-Zeelandse geboortecohorte (n = 1037) aangetoond dat volwassenen met geschiedenissen van armoede, sociale isolatie of mishandeling verhoogde tarieven van depressie en leeftijdsgebonden risico's op stofwisselingsziekten hadden in de volwassenheid, waaronder een hogere body mass index, totaal cholesterol, geglyceerd hemoglobine en lage niveaus van high-density lipoprotein, lage maximale zuurstofconsumptie en hogere niveaus van C-reactief proteïne, een maat voor ontsteking [178]. Bovendien hadden kinderen die werden blootgesteld aan een groter aantal van deze ongunstige kinderrisicofactoren een groter leeftijdsgebonden risico op ziekte op volwassen leeftijd [178]. De verhoogde activering van cytokinen en deregulatie van het immuunsysteem, samen met andere biologische stressreactiesystemen, zoals de HPA-as en de LC/SNS-systemen, die optreden als reactie op vroege tegenspoed, kunnen leiden tot hypertensie, versnelde aderverkalking, metabool syndroom, gestoorde groei en onderdrukking van het immuunsysteem en slechtere medische gezondheid bij volwassenen met een geschiedenis van kindertrauma [179].

Effect van kindertrauma op neuropsychologisch functioneren en cognitieve ontwikkeling

Dwarsdoorsnedestudies naar mishandelingstrauma in de kindertijd hebben lagere IQ's en tekorten in taal- en academische prestaties aangetoond bij mishandelde kinderen in vergelijking met kinderen die niet aan mishandeling zijn blootgesteld [180-185]. De link tussen vroeg trauma en IQ is aangetoond in een tweelingstudie, waarbij na controle voor het effect van gedeelde erfelijkheid huiselijk geweld werd geassocieerd met lagere IQ's (bijv. gemiddeld 8 punten) bij blootgestelde versus niet-blootgestelde kinderen [186]. Blootstelling aan trauma in de kindertijd is ook geassocieerd met tekorten op het gebied van uitvoerende functies [187-189].

Er zijn weinig studies die het effect van kindermishandeling op een breder, meer uitgebreid scala van neuropsychologische functies hebben onderzocht. Een studie die eerder geïnstitutionaliseerde kinderen vergeleek die blootgesteld waren aan langdurige verwaarlozing met degenen die blootgesteld waren aan korte perioden van institutionalisatie, evenals kinderen die werden opgevoed in hun biologische gezinnen, ontdekte dat de kinderen die langdurige verwaarlozing hadden ervaren, slechter presteerden op het gebied van visuele aandacht, geheugen, leren en inhibitoire controle. Echter, deze eerder geïnstitutionaliseerde kinderen vertoonden geen tekorten wanneer de taken betrekking hadden op auditieve of uitvoerende verwerking [190]. Deze resultaten benadrukken dus dat specifieke domeinen van cognitieve functies gevoeliger kunnen zijn voor vroege verwaarlozing dan andere. Lagere prestaties op het gebied van IQ, complexe visuele aandacht, visueel geheugen, taal, verbaal geheugen en leren, planning, probleemoplossing, benoemingssnelheid en lezen en wiskunde waren te zien bij verwaarloosde kinderen met en zonder PTSS in vergelijking met sociaaleconomisch vergelijkbare controles [191]. Bovendien waren het aantal PTSS-symptomen en variabelen zoals gebrek aan toezicht, getuige zijn van geweld en emotioneel misbruik elk geassocieerd met lagere scores op IQ, academische prestaties en neurocognitieve domeinen [191]. Verwaarloosde kinderen met PTSS als gevolg van het getuige zijn van interpersoonlijk geweld vertoonden echter lagere prestatieniveaus op de NEPSY Memory for Faces-Delayed dan zowel verwaarloosde kinderen die huiselijk geweld hadden gezien en geen PTSS hadden, als kinderen die niet waren blootgesteld aan mishandeling of geweld, wat erop wijst dat PTSS geassocieerd was met aangetaste raadpleging van het geheugen [191]. PTSS uit de kindertijd na het getuige zijn van interpersoonlijk geweld is ook geassocieerd met lagere niveaus van prestaties op de California Verbal Learning Test-Children's Version in vergelijking met degenen zonder PTSS, terwijl zowel PTSS- als niet-PTSS-groepen van jongeren blootgesteld aan huiselijk geweld tekorten vertoonden in uitvoerende functies, aandacht en gestandaardiseerde scores voor IQ [192].

In een studie waarin de prestaties van mishandelde jongeren met PTSS werden vergeleken met mishandelde jongeren zonder PTSS en niet-mishandelde jongeren bij uitgebreide neuropsychologische tests, presteerden beide groepen mishandelde jongeren slechter dan de controlejongeren, met tekorten op het gebied van IQ, academische prestaties en alle neurocognitieve domeinen behalve fijne motoriek [193]. De mishandelde jongeren met PTSS vertoonden grotere tekorten in visuospatiale vaardigheden dan de mishandelde jongeren zonder PTSS, en seksueel misbruik werd negatief geassocieerd met scores voor taal en geheugen. Er werd een negatieve relatie gevonden tussen het aantal soorten mishandeling dat ervaren was en academische prestaties, wat aantoont dat cumulatief trauma leidt tot neuropsychologische problemen die niet gerelateerd zijn aan PTSS-symptomen [193]. Gegevens uit de National Survey of Child and Adolescent Well-Being (NSCAW)-studie toonden aan dat mishandelde kinderen die tijdens meerdere ontwikkelingsperioden mishandeling hadden ervaren, meer externaliserende en internaliserende problemen hadden en lagere IQ-scores dan kinderen die alleen in één ontwikkelingsperiode mishandeld waren, wat suggereert dat de duur van het trauma negatieve en cumulatieve cognitieve effecten heeft [194].

Longitudinale prospectieve studies bij adolescenten en volwassenen die in hun kindertijd aan mishandeling waren blootgesteld, bevestigen de bevindingen van dwarsdoorsnedeonderzoeken en hebben lagere IQ-scores en tekorten in leesvaardigheid aangetoond [195-200]. Het onderzoek naar de effecten van vroeg trauma op cognitieve functie geeft aan dat vroeg trauma geassocieerd is met ongunstige cognitieve ontwikkeling en dat dit waarschijnlijk weerspiegeld wordt in ongunstige hersenontwikkeling.

Het effect van kindertrauma op de hersenontwikkeling

Een vroeg, onverwacht trauma, moederlijke deprivatie, verhoogt de sterfte van zowel neuronen als gliacellen in de hersenschors en cerebellaire cortex bij pasgeboren ratten [133]. Verhoogde blootstelling aan cumulatieve levensstress (bijvoorbeeld blootstelling aan ernstige huwelijksconflicten, ernstige chronische ziekte van een nauw familielid of vriend) werd geassocieerd met slechtere prestaties van het ruimtelijk werkgeheugen en afgenomen volumes van witte en grijze stof in de prefrontale cortex van niet-mishandelde jongeren [201]. Beeldvormingsstudies bij kinderen toonden aan dat zowel cerebrale als cerebellaire volumes kleiner zijn bij mishandelde en verwaarloosde kinderen in vergelijking met niet-mishandelde kinderen [202-206]. In één onderzoek hadden mishandelde proefpersonen met PTSS 7,0% kleinere intracraniële en 8,0% kleinere cerebrale volumes dan niet-mishandelde kinderen [119]. Het totale midsagittale gebied van het corpus callosum, de belangrijkste interconnectie tussen de twee hersenhelften die intercorticale communicatie vergemakkelijkt, was kleiner bij mishandelde kinderen [119]. Kleinere cerebrale volumes waren significant geassocieerd met een vroeg begin van PTSS-trauma en negatief geassocieerd met de duur van het misbruik [119]. PTSS-symptomen van intrusieve gedachten, vermijding, hyperarousal en dissociatie correleerden negatief met intracraniële volume- en totale corpus callosum-maten [119]. Een ander onderzoek toonde kleinere hersen- en cerebrale volumes en vermindering van de asymmetrie van de frontale kwab aan bij kinderen met PTSS gerelateerd aan mishandeling of subthreshold PTSS in vergelijking met archiefgegevens van niet-mishandelde controles [203].

Echter, deze twee eerder beschreven studies hielden geen rekening met een lage sociaaleconomische status, die de rijping van de hersenen beïnvloedt door ecologische variabelen [119, 207]. In een andere studie waarin rekening werd gehouden met sociaaleconomische status, hadden kinderen met PTSS als gevolg van mishandeling kleinere intracraniële, cerebrale en prefrontale cortex, prefrontale corticale witte stof, en volumes en gebieden van het corpus callosum en zijn subregio's, en grotere volumes cerebrospinale vloeistof van de frontale kwab dan controles [205]. Het totale midsagittale gebied van het corpus callosum en de middelste en achterste regio's bleven kleiner; terwijl de rechter, linker en totale laterale ventrikels en de cerebrospinale vloeistof van de frontale kwab proportioneel groter waren dan bij controles, na correctie voor cerebrale volume [205]. Hersenvolumes correleerden ook positief met de leeftijd van het begin van PTSS-trauma en negatief met de duur van het misbruik [205]. De grotere laterale ventrikels werden alleen gezien bij mishandelde mannen, wat suggereert dat mannen kwetsbaarder zijn voor de neurotoxische effecten van kindermishandeling. Kleinere cerebellaire volumes werden waargenomen bij zowel mannelijke als vrouwelijke mishandelde kinderen met PTSS [204]. Een jongere leeftijd van begin en langere duur van trauma correleerden significant met kleinere cerebellumvolumes [204]. Kleinere cerebellumvolumes werden ook waargenomen bij eerder geïnstitutionaliseerde jongeren [202]. Het cerebellum is een complexe hersenstructuur aan de achterkant van de hersenen die betrokken is bij cognitieve functies [208], besluitvorming, beloningscircuits [209, 210], en het default mode-netwerk dat geassocieerd is met het begrijpen van sociale intenties [211]. Kindermishandeling is ook geassocieerd met nadelige effecten in individuele hersenstructuren die betrokken zijn bij belonings- en default-netwerkverwerking. In een groot onderzoek met 61 medisch gezonde jongeren (31 mannen en 30 vrouwen) met chronische PTSS als gevolg van misbruik, die vergelijkbare trauma- en geestelijke gezondheidsgeschiedenissen hadden, en 122 gezonde niet-mishandelde controles (62 mannen en 60 vrouwen), was het midsagittale gebied van het corpus callosum subregio 7 (splenium) kleiner bij zowel jongens als meisjes met mishandeling gerelateerde PTSS in vergelijking met hun gender-matched vergelijkingsobjecten [212]. Jongeren met PTSS vertoonden geen normale leeftijdsgebonden toename van het gebied van het totale corpus callosum en zijn regio 7 (splenium) in vergelijking met niet-mishandelde kinderen [212]. Dit was een belangrijke bevinding om verschillende redenen. De mishandelde en controlekinderen waren niet prenataal blootgesteld aan stoffen en hadden geen zwangerschaps- of geboortetrauma, waren psychotropisch naïef en hadden geen geschiedenis van misbruik of verslaving, waardoor verwarringen werden uitgesloten die vaak voorkomen bij mishandelde kinderen [213, 214] en niet werden aangepakt in uitsluitingscriteria in de meeste tot nu toe gepubliceerde neurobiologische studies. De axonen in het splenium van het corpus callosum myeliniseren tijdens de adolescentie en zijn belangrijk voor de posterior reward circuits en het posterior default network [215]. Bovendien correleerden klinische symptomen van PTSS, intrusieve, vermijdende en hyperarousale symptomen, symptomen van kinderlijke dissociatie en de T-score voor internaliseren van de kindergedragschecklist significant en negatief met de metingen van het corpus callosum [212]. Kinderen met mishandeling gerelateerde PTSS vertoonden verminderde fractionele anisotropie-waarden op diffusion tensor imaging hersenscans van witte stof, wat duidt op minder integriteit van myeline in het mediale en posterieure corpus callosum, een gebied dat interhemisferische projecties bevat van hersenstructuren die betrokken zijn bij circuits die emotionele en geheugenverwerking, kernstoornissen geassocieerd met traumageschiedenis [216]. Kleinere metingen van het gebied van het corpus callosum werden gezien in een andere anatomische magnetische resonantiebeeldvormingstudie van verwaarloosde kinderen met psychiatrische stoornissen in vergelijking met niet-mishandelde kinderen met psychiatrische stoornissen, wat suggereert dat kleinere metingen van het corpus callosum een gevolg kunnen zijn van mishandeling [217].

"Bovendien vertonen gebieden van de uitvoerende functie bewijs van nadelige hersenontwikkeling bij kinderen met door mishandeling gerelateerd PTSS. Verlaagde concentraties van N-acetylaspartaat (NAA) worden geassocieerd met verhoogd metabolisme en verlies van neuronen [218]. Bijvoorbeeld, de niveaus van NAA in de hersenen nemen af wanneer iemand neuronverlies heeft, zoals bij een beroerte. Een voorlopig onderzoek suggereerde dat mishandelde kinderen en adolescenten met PTSS lagere NAA/creatine-verhoudingen vertoonden in de mediale prefrontale cortex in vergelijking met sociodemografisch gematchte controles [219]. Deze bevindingen suggereren neuronverlies in de mediale prefrontale cortex, een uitvoerend hersengebied, bij pediatrische mishandeling-gerelateerde PTSS. Een andere groep ontdekte dat verminderde grijze massa-volumes in de linker ventrale en linker inferieure prefrontale gebieden bij mishandelde kinderen met PTSS-symptomen negatief gecorreleerd waren met cortisolniveaus bij het naar bed gaan, wat verder suggereert dat vroeg trauma uitvoerende regio's beschadigt [220]. Een functionele beeldvormingsstudie bij mishandelde kinderen en adolescenten met PTSS-symptomen toonde significante afnames in remmende processen vergeleken met niet-mishandelde controles [221], en een andere toonde aangetaste cognitieve controle aan bij geadopteerde kinderen met een geschiedenis van mishandeling die eerder in pleegzorg waren opgegroeid [222]. Deze onderzoeken suggereren sterk dat kindermishandeling interferentie kan hebben met uitvoerende of regulerende circuits, waarvan de dysregulatie een belangrijke bijdrage levert aan mentale gezondheidsproblemen en verslavingsstoornissen bij adolescenten en volwassenen. Aldus kan kindertrauma schadelijke effecten hebben op de hersennetwerken die het vermogen van een individu om te denken en hun gevoel van zelf, motivaties en gedrag te reguleren, vaststellen.

Een andere belangrijke factor voor geheugen en het default mode network is de hippocampus. In tegenstelling tot bevindingen bij volwassenen met PTSS, waar verschillende studies melding maakten van hippocampale atrofie [223], vertoonden mishandelde kinderen en adolescenten met PTSS of subdrempel PTSS geen anatomische verschillen in limbische (hippocampale of amygdala) structuren dwarsdoorsnede [119, 203, 205] of longitudinaal [224]. Echter, onderzoekers hebben functionele verschillen aangetoond in de amygdala en hippocampus van mishandelde jongeren in vergelijking met niet-mishandelde kinderen [222, 225]. Een studie suggereert dat hippocampale atrofie een latent ontwikkelingseffect van kindermishandeling kan zijn [226].

Kindermishandeling is ook geassocieerd met nadelige ontwikkeling van hersenbeloningsgebieden die betrokken zijn bij het herkennen van emoties en sociale cognitie, zoals de superior temporal gyrus [206] en de orbitofrontale cortex [227]. Bij zorgvuldig gescreende jongvolwassen proefpersonen hadden degenen met een geschiedenis van verbaal misbruik en geen andere vormen van mishandeling verminderde fractionele anisotropie op diffusie-tensorbeeldvormingsscans van witte stof in de arcuate fasciculus in de linker superieure temporale gyrus, de cingulum-bundel door de achterste staart van de linker hippocampus en het linker lichaam van de fornix, wat wijst op verminderde integriteit in deze taal-neurale paden [228]. Bovendien correleerden fractionele anisotropiewaarden negatief met ervaringen van verbaal misbruik [228]. Bij gezonde volwassen vrouwen werd een geschiedenis van seksueel misbruik specifiek geassocieerd met verminderingen in de hippocampus, corpus callosum of frontale cortex als het plaatsvond tijdens specifieke ontwikkelingsleeftijdsperioden, wat duidt op kwetsbare vensters voor de herseneffecten van kindertrauma [217].

Functionele neuroimagingstudies bij volwassenen met PTSS gerelateerd aan kindermishandeling hebben verminderde niveaus van uitvoerende en aandachtsfunctie aangetoond, zoals weerspiegeld in verminderde activatie in de dorsale controle-netwerken met bijbehorende verhoogde activatie van de amygdala en hippocampus en andere structuren van de affectieve emotionele netwerken tijdens emotionele uitdagingstaken; wat wijst op tekorten in dorsale controle-netwerken in volwassen PTSS als gevolg van kindertrauma [229-231]. Onderzoek met functionele neuroimaging bij kinderen en adolescenten blootgesteld aan mishandeling heeft vergelijkbare uitvoerende, aandachts- en affectieve emotionele dysregulatie aangetoond [221, 222, 232-234]. Verder vertoonden eerder geïnstitutionaliseerde kinderen verminderde organisatie van de witte stof in de prefrontale hersenen op maatregelen van diffusie-tensorbeeldvorming die geassocieerd waren met neurocognitieve tekorten bij ruimtelijke planning en een visuele leer- en geheugentaak in vergelijking met niet-verwaarloosde controles [235].

In een andere studie bij gezonde volwassen vrouwen met een geschiedenis van seksueel misbruik tijdens de kindertijd, vonden onderzoekers hogere T2-ontspanningstijden (een indirecte index van rustend bloedvolume) in het cerebellaire vermis dan bij niet-mishandelde vrouwen, wat sterk gecorreleerd was met scores op de Limbic System Checklist van temporale kwabepilepsie en hun frequentie van middelengebruik [236]. In studies van zorgvuldig gekarakteriseerde gezonde volwassenen die alleen lijfstraffen hebben ervaren zonder andere vormen van mishandeling, waren T2-ontspanningstijden verhoogd in dopamine-rijke hersengebieden voor besluitvorming en beloning (caudatus en putamen, dorsolaterale prefrontale cortex, substantia nigra, thalamus en accumbens) [237]. In de laatste studie waren regionale T2-ontspanningstijden significant geassocieerd met een toename van het gebruik van drugs en alcohol. Deze studies leveren verder bewijs dat specifieke vormen van misbruik en verwaarlozing bijdragen aan de intergenerationele cyclus van emotionele en gedragsproblemen, evenals verslaving door hun schadelijke impact op de hersenen.

Genetische factoren interageren met kindertrauma om de structuur en functie van de hersenen te beïnvloeden. Zo hadden volwassenen met het Val66MET-polymorfisme van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) die een geschiedenis van kindermishandeling hadden, een grotere kans op depressieve stoornissen en een kleinere hippocampus, wat wijst op een interactie tussen kindertrauma en polymorfisme voor volumevermindering van de hippocampus [238]. Epigenetische factoren spelen ook een rol bij hersenfunctie. In een genoomwijde studie van promoter-methylatie bij individuen met ernstig misbruik tijdens kindertrauma, werd verminderde promoter-transcriptieactiviteit geassocieerd met verminderde hippocampale expressie van de Alsin-varianten [239]. Volwassenen die als kinderen werden mishandeld en zelfmoord pleegden, vertoonden vergelijkbare hypermethylering op de bindingsplaats van het zenuwgroeifactor-geïnduceerde eiwit A binnen een glucocorticoïd receptorvariant die geassocieerd was met verminderde expressie van de glucocorticoïd receptor in de hippocampus [101]. Muizen zonder de expressie van het Alsin-gen vertoonden meer angst in vergelijking met wilde muizen [240].

Bovendien zijn er geslacht x mishandelings-effecten op hersenontwikkeling. Geslachtsverschillen werden aangetoond met behulp van anatomische MRI. Mishandelde jongens met PTSS hadden kleinere hersenvolumes en grotere laterale ventriculaire volumes dan mishandelde meisjes met PTSS, hoewel de twee groepen vergelijkbaar waren qua trauma, geestelijke gezondheidsgeschiedenis en IQ [212]. Bovendien heeft onderzoek een relatie aangetoond tussen het type trauma en geslacht, omdat verwaarlozing een sterke associatie vertoonde met een kleinere grootte van het corpus callosum bij jongens, terwijl seksueel misbruik sterk werd gekoppeld aan een verminderde grootte van het corpus callosum bij meisjes [217]. In een functionele MRI-studie waarin mishandelde jongeren met PTSS-symptomen werden vergeleken met niet-mishandelde jongeren tijdens het uitvoeren van een emotionele oddball-taak, werd linkse precuneus/posterieure middencingulatie-hypoactivatie voor angst versus kalmte of willekeurig gerichte gezichten gezien bij mishandelde versus controlemannen en kan disfunctie en minder veerkracht vertegenwoordigen in aandachtsnetwerken bij mishandelde mannen [241]. Deze bevindingen werden niet gezien bij mishandelde vrouwen met PTSS-symptomen en geslachts- en mishandelingseffecten waren niet toe te schrijven aan demografische, klinische of mishandelingsparameters, wat suggereert dat mishandelde mannen mogelijk aanzienlijke functionele neurale middelen toewijzen aan de verwerking van affectieve stimuli in plaats van cognitieve processen, wat kan leiden tot impulsieve besluitvorming tijdens staten van angst emotie en dus minder veerkracht bij mishandelde mannen [241].

Dus, de gegevens tot nu toe suggereren sterk dat kindertrauma geassocieerd is met nadelige hersenontwikkeling in meerdere hersengebieden die een negatieve invloed hebben op emotionele en gedragsregulatie, motivatie en cognitieve functie. Moleculaire veroudering kan bijdragen aan deze mechanismen en leiden tot een voortijdige veroudering maar minder dan optimale hersenrijping bij getraumatiseerde kinderen als ze volwassen worden."

v. Klinische toepassing in de praktijk

Het begrijpen van de biologische effecten van mishandeling levert belangrijke informatie op die in de praktijk kan worden gebruikt. De eerste benadering is ervoor te zorgen dat er een veilige omgeving is voor het kind en de adolescent. Het is onwaarschijnlijk dat enige behandeling of demping van de biologische stresssystemen zal plaatsvinden als een kind blijft leven in een buitengewoon ongunstige omgeving. Zoals uiteengezet in dit volume, tonen op bewijs gebaseerde interventies veelbelovende resultaten bij de behandeling van getraumatiseerde kinderen. Vergelijkbare interventies hebben niet alleen belofte getoond bij het behandelen van getraumatiseerde volwassenen, maar hebben ook aangetoond dat de behandeling sommige van de dysregulaties 'geneest' die we hebben besproken in neurobiologische stresssystemen. Veel slachtoffers van trauma hebben slaapproblemen [242, 243]. In een longitudinaal onderzoek naar seksueel misbruikte meisjes werden zelfgerapporteerde slaapstoornissen ongeveer 10 jaar na onthulling van het misbruik gezien, vergeleken met controlegirls, en waren gerelateerd aan huidige depressie, PTSS en hertraumatisering [244]. Onlangs is aangetoond dat slaap een herstellende functie heeft; tijdens de slaap worden potentieel neurotoxische afvalproducten (bijv. beta-amyloïd) uit de hersenen verwijderd [245]. Bovendien bevordert remming van catecholamines deze afvalverwijdering [245]. Daarom is een eerste stap om patiënten met traumasymptomen te helpen, het aanpakken van eventuele slaaphygiëneproblemen die ze hebben, met gedragsmethoden en/of medicijnen indien nodig.

Een overzicht van recente functionele MRI-studies toonde aan dat cognitieve gedragstherapie de dysregulatie van de angstrespons en negatieve emoties geassocieerd met angststoornissen kan verlichten en behandelingresultaten kan voorspellen [246]. Bovendien werd een grotere activiteit in de linker amygdala op fMRI bij pediatrische patiënten met niet-trauma-gerelateerde angst geassocieerd met een grotere verbetering in angstsymptomen na de behandeling [247]. Evidentie-gebaseerde traumatherapieën werken waarschijnlijk door veranderingen in hersenreacties. Studies naar hersenfunctie en trauma bij pediatrische patiënten bevinden zich echter nog in de kinderschoenen. Psychofarmacologische behandelingen die zich richten op biologische stresssystemen vallen buiten het bestek van dit artikel [248, 249]. Cognitieve gedragstherapie is de behandeling bij uitstek waarvan de meeste op bewijs gebaseerde studies suggereren dat het effectief is bij kinderen. De meeste kinderpsychiaters beginnen met slaaphygiëne, vervolgens een selectieve serotonineheropnameremmer voor symptomen van angst en depressie of een adrenerge stof zoals clonidine, propranolol en guanfacine om biologische stresssystemen te reguleren, als traumagerichte cognitieve gedragstherapie en verbeterde slaap minder dan optimale resultaten hebben. Andere medicijnen worden gebruikt om bijkomende stoornissen zoals aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit te behandelen. Omdat sommige jeugdtrauma's (kinder-mishandeling) geassocieerd zijn met familiegeschiedenissen van stemmings- en angststoornissen, moeten clinici voorzichtig zijn met antipsychotische medicijnen, aangezien deze bij deze kindslachtoffers waarschijnlijk eerder tardieve dyskinesie kunnen veroorzaken [248]. Hoewel medicijnen nuttig zijn bij de behandeling van bepaalde symptomen, zijn er dubbelblinde studies nodig. Het is waarschijnlijk dat met verdere beeldvorming- en genetische studies specifieke behandelingen en medicatieregimes in de toekomst kunnen worden aangepast aan specifieke PTSS-symptomen en individuen. De biologische effecten van PTSS en de behandeling ervan blijven echter onderbestudeerd.

vi. Belangrijke instrumenten voor de praktijk

Het begrijpen van de biologische effecten van mishandeling levert belangrijke instrumenten op die men in de praktijk kan gebruiken. Naast zelfrapportage-instrumenten om veranderingen in stemming, emoties en gedrag tijdens psychotherapeutische en/of farmacologische behandelingen te bestuderen, kan slaap objectief worden gemeten met behulp van biomarkers zoals actografen, niet-invasieve digitale monitoringapparaten die op de pols kunnen worden gedragen en dagelijkse activiteit meten, slaapontwaken en slaapefficiëntie. Andere biomarkers die kunnen worden gebruikt om de behandeling te monitoren en aan te passen en om de negatieve biologische effecten van trauma te voorkomen, zijn meetinstrumenten voor hartslag, body mass index, en post-trauma en follow-up concentraties van salivair cortisol en amylase, aangezien deze metingen PTSS voorspellen [250], en het verlagen van deze niveaus tijdens de behandeling kan remissie voorspellen.

vii. Toekomstige richtingen

De grootste bijdrager aan kindertrauma in de VS is gezinsdisfunctie; bijna de helft van de kinderbeginnende psychische stoornissen en ongeveer een derde van de psychische stoornissen die beginnen bij volwassenen worden voorafgegaan door kindermisbruik en verwaarlozing, en gezinsdisfunctie [251]. Hoewel de psychische stoornissen die worden aangetroffen bij mishandelende ouders en kindslachtoffers ernstig zijn, zijn ze vatbaar voor preventie en behandeling.

Gezien de schadelijke gevolgen van kindertrauma voor de ontwikkeling van een individu, zijn er meer inspanningen en sociale middelen nodig voor preventie. Studies tonen aan dat kindermishandeling vatbaar is voor primaire preventie. Preventieprogramma's voor kindermishandeling, zoals huisbezoek [252] tijdens de eerste zwangerschap van een verwachtende moeder, gericht op het aanpakken van de geestelijke gezondheid en opvoedingszorgen van risicovolle nieuwe moeders, tonen veelbelovende resultaten in het voorkomen van kindermisbruik en verwaarlozing. Bijvoorbeeld, huisbezoek van een verwachtende moeder door verpleegsters voor gezinnen met een laag inkomen en hoog risico is een goed gerepliceerde strategie gebleken voor het voorkomen van kindermisbruik en verwaarlozing [253, 254]. Verschillende studies van dit Nurse-Family Partnership-programma hebben aangetoond: verbeterde cijfergemiddelden en prestatiescores bij wiskunde en lezen in groepen 1 tot 3 bij kinderen tijdens hun follow-up-beoordeling op 9-jarige leeftijd [255]; afgenomen internaliserende symptomen en verminderde percentages tabak-, alcohol- en marihuanagebruik samen met verbeterde lees- en rekenscores op 12-jarige leeftijd bij follow-up-beoordeling [256]; en afgenomen antisociaal gedrag op 19-jarige leeftijd bij follow-up-beoordeling [257]. Als echter een ouder mishandelend wordt, is zelfs een intensief programma van huisbezoeken door verpleegsters naast standaardbehandeling niet genoeg om recidive van fysiek misbruik en verwaarlozing te voorkomen [258]. Mishandelde kinderen in pleegzorg vertoonden minder zelfdestructief gedrag, middelengebruik en genormaliseerde totaalscores voor risicogedrag en hogere cijfers dan mishandelde kinderen die werden herenigd met hun biologische families toen ze werden geïnterviewd tijdens hun follow-up op 6-jarige leeftijd [259]. Deze studies geven aan dat er twee kansen zijn om de cyclus van mishandeling te doorbreken. De eerste kans is tijdens de eerste zwangerschap van de verwachte ouder, om een liefdevolle en zorgzame omgeving te bevorderen voor het ouder-kind-duo, en om de neurobiologische gevolgen van kindermishandeling te vermijden. Dit soort vroege preventieprogramma's zijn kosteneffectief [260]. Als dit echter niet kan worden gedaan, is de tweede kans om slachtoffers van mishandeling na de feiten te behandelen.

Er zijn belangrijke op bewijs gebaseerde interventies (bijv. traumagerichte cognitieve gedragstherapie) voor de behandeling van PTSS en depressie [261] en voor antisociaal gedrag bij jongeren met vroeg trauma (bijv. multisystemische therapie [262]). Veel van deze interventies worden besproken in andere artikelen binnen dit nummer. We weten echter niet hoe effectief deze programma's op lange termijn zijn. We hebben niet genoeg professionals getraind in op bewijs gebaseerde praktijken om alle kindslachtoffers te behandelen, en sommige jongeren en hun families voldoen eenvoudigweg niet aan deze behandelingen. Daarom moeten we nog steeds de neurobiologische gevolgen begrijpen van chronische stress op de zich ontwikkelende hersenen en het lichaam van een kind, zodat we de ongunstige medische en geestelijke gezondheidsresultaten van vroege levensstress [263] kunnen behandelen. Een samenleving die haar focus legt op een infrastructuur van primaire preventie zou kiezen voor de minder kostbare optie voor slachtoffers en voor zichzelf.

viii. Conclusies

We hebben uiteengezet hoe kindertrauma schadelijke gevolgen heeft voor de biologische stresssystemen en de cognitieve en hersenontwikkeling. Trauma in de kindertijd is duur voor de slachtoffers en voor de samenleving. Veerkracht is geen veelvoorkomend resultaat van kindertrauma. In een longitudinaal onderzoek onder individuen die kindermishandeling en verwaarlozing hadden meegemaakt, bereikte slechts 22% van degenen die waren misbruikt of verwaarloosd veerkracht op basis van een uitgebreide beoordeling van gezond volwassen functioneren, tegen de tijd dat ze jongvolwassenheid bereikten [264]. Vrouwen die opgroeiden in armoede en niet werden mishandeld, waren waarschijnlijker veerkrachtig [264]. Hoewel we enkele belangrijke op bewijs gebaseerde behandelingen hebben voor kindslachtoffers, is het in ons belang om een nationale infrastructuur van primaire preventie van kindertrauma op te zetten als de minder kostbare optie voor toekomstige slachtoffers en voor de samenleving. Het begrijpen van de neurobiologische gevolgen van kindertrauma zal helpen bij de behandeling van kind- en volwassen slachtoffers, die vaak meer behandeling-resistent zijn en mogelijk een ander endofenotype hebben dan individuen met medische (inclusief geestelijke gezondheid) stoornissen die dergelijke geschiedenissen niet hebben. Desondanks is er meer werk nodig om de neurobiologische gevolgen van chronische stress op de zich ontwikkelende hersenen en het lichaam van een kind te begrijpen, zodat we de ongunstige medische en geestelijke gezondheidsresultaten van vroege levensstress [263] kunnen behandelen in gevallen waar preventie en effectieve vroege interventie mogelijk niet plaatsvinden. Een dergelijk begrip van de neurobiologie en genetische invloeden van kindertrauma op de kinderontwikkeling zal leiden tot nieuwe en effectieve benaderingen voor behandelingen (bijv. gepersonaliseerde geneeskunde).

Belangrijke punten

1. Trauma in de kindertijd is een ernstig psychosociaal, medisch en maatschappelijk probleem dat ernstige gevolgen heeft voor de slachtoffers en voor de samenleving.
2. Chronisch interpersoonlijk geweld bij kinderen komt wereldwijd veel voor.
3. Ontwikkelingstraumatologie, het systematische onderzoek naar de psychiatrische en psychobiologische effecten van chronische overweldigende stress op het zich ontwikkelende kind, biedt een kader en principes bij het empirisch onderzoeken van de neurobiologische effecten van pediatrisch trauma.
4. Ondanks de wijdverbreide prevalentie van kindertrauma is er minder bekend over de biologische effecten van trauma bij kinderen in vergelijking met volwassenen met trauma uit hun kindertijd; en nog minder is bekend over hoe deze pediatrische mechanismen de korte- en langetermijngevolgen op medisch en geestelijk gebied van trauma ondersteunen.

Bronnen