Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

Youri Hazeleger
15 januari 2024

Achtergrond: Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een agressieve, terminale neurodegeneratieve ziekte die de dood van motorneuronen veroorzaakt en een gemiddelde overlevingstijd van 3-4 jaar heeft. ALS is de meest voorkomende degeneratieve ziekte van motorneuronen en neemt in prevalentie toe. Er is een dringende behoefte aan effectievere behandelingen voor ALS, aangezien beschikbare farmacotherapieën de voortgang van de ziekte niet omkeren of aanzienlijk klinisch voordeel bieden. Bovendien blijven psychologische behandelingen onderbelicht, ondanks de hoge prevalentie van psychologische nood bij ALS-patiënten. Psychedelica (zoals LSD en verwante verbindingen zoals ketamine) hebben een opleving gezien in onderzoek naar therapeutische toepassingen voor het behandelen van verschillende neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder psychiatrische en existentiële nood bij levensbedreigende ziekten.

Methoden: We hebben een narratieve review uitgevoerd om het potentieel van door psychedelica ondersteunde psychotherapie (PAP) te onderzoeken om psychiatrische en psychospirituele nood bij ALS te verlichten. We bespraken ook de veiligheid van het gebruik van psychedelica in deze populatie en stelden vermeende neurobiologische mechanismen voor die therapeutisch kunnen ingrijpen bij ALS-neuropathologie.

Resultaten: PAP heeft het potentieel om psychologische dimensies te behandelen en kan ook ingrijpen op neuropathologische dimensies van ALS. Sterke verbeteringen in psychiatrische en psychospirituele nood door PAP bij andere populaties bieden een sterke reden om deze therapie te gebruiken voor ALS-gerelateerde psychiatrische en existentiële nood. Bovendien rechtvaardigen relevante neuroprotectieve eigenschappen van psychedelica toekomstige preklinische onderzoeken om dit gebied te onderzoeken in ALS-modellen.

Conclusie: PAP heeft het potentieel om een effectieve behandeling te zijn bij ALS. Gezien het gebrek aan effectieve behandelopties, zouden onderzoekers deze therapie grondig moeten verkennen voor ALS in toekomstige onderzoeken.


Inleiding

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een agressieve en terminale neurodegeneratieve ziekte die motorneuronen afbreekt.1,2 De afbraak van motorneuronen begint perifeer, vaak de buitenste ledematen aantastend en mobiliteit belemmerend, maar verspreidt zich uiteindelijk naar het hele lichaam, met impact op de ademhaling.1 Veelvoorkomende symptomen van ALS zijn spieratrofie, afnemende kracht, verminderde mobiliteit, gewichtsverlies en pijn.3,4

ALS is de meest voorkomende degeneratieve ziekte van motorneuronen en heeft een prevalentie van ongeveer 4,1-8,4 gevallen per 100.000 individuen.5 Voornamelijk door de snel vergrijzende bevolking wordt verwacht dat de wereldwijde prevalentie tegen 2040 met 69% zal toenemen.6 De gemiddelde leeftijd van begin is 58-60 jaar, maar het kan zich ook voordoen bij jongvolwassenen.7 ALS verloopt meestal zeer snel en heeft een gemiddelde levensverwachting van 3-4 jaar na het begin van de ziekte.7 In overeenstemming met ALS als een progressieve, levensbedreigende aandoening, is psychische en existentiële nood veelvoorkomend en wordt geassocieerd met slechte medische en psychiatrische uitkomsten.8,9


Standaardzorg en onvervulde therapeutische behoefte bij ALS

Er zijn momenteel geen behandelingen voor ALS die de voortgang van de ziekte kunnen omkeren of aanzienlijk klinisch voordeel kunnen bieden.1 Standaardzorg omvat toediening van riluzol, edaravon of het recent goedgekeurde Relyvrio (AMX0035), de primaire door de FDA goedgekeurde behandelingen voor ALS, die beperkte doeltreffendheid hebben bij het vertragen van de ziekteprogressie en het verlengen van de levensduur.10,11 Er is aanzienlijke onvervulde behoefte aan effectievere behandelopties voor ALS die de onderliggende pathofysiologie kunnen bestrijden of omkeren.1,12

Vergelijkbaar is er een onvervulde behoefte aan therapieën die psychiatrische en existentiële nood bij ALS aanpakken.13 Ondanks de psychologische last en sterke aanbevelingen van experts en het National Institute for Health and Care Excellence om psychiatrische nood gerelateerd aan ALS te behandelen,13,14 zijn er momenteel geen goedgekeurde behandelingen die effectief deze dimensies van ALS aanpakken.15–17 Hoewel psychotherapie (bijv. Cognitieve Gedragstherapie - CBT) en medicatie (bijv. antidepressiva, anxiolytica) vaak worden gebruikt om depressie en angst in poliklinische omgevingen te behandelen,18,19 is er geen standaardzorgbegeleiding voor het behandelen van psychiatrische nood bij ALS.13,20 Klinische onderzoeken naar psychotherapieën voor ALS-gerelateerde nood hebben gebrek aan methodologische strengheid en zijn onvoldoende om specifieke psychotherapeutische interventies aan te bevelen.19 Bovendien zijn er geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met het gebruik van farmacotherapieën voor dergelijke nood.19 Er is voorgesteld dat een gecombineerde psychotherapeutische en farmacologische interventie optimale therapeutische voordelen kan bieden en zou moeten worden bestudeerd in gecontroleerde klinische onderzoeken.19


Overzicht van psychedelisch onderzoek

De westerse geneeskunde begon tijdens de jaren 1950 met het bestuderen van de therapeutische effecten van serotonerge psychedelica (5-HT2A-agonistische verbindingen zoals psilocybine, lyserginezuurdi-ethylamide, N,N-dimethyltryptamine [DMT], 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine [5-MeO-DMT] en mescaline), waarbij voorlopige bevindingen suggereren dat psychedelica het potentieel hebben om verschillende psychiatrische aandoeningen te behandelen.21 Meer recentelijk heeft psychedelische therapie voorlopige doeltreffendheid getoond bij de behandeling van angst,26 depressie,27–30 stoornissen in het gebruik van stoffen (SUDs),31–33 en psychospirituele nood bij mensen met vergevorderde kanker en andere levensbedreigende ziekten.34–39 Moderne klinische onderzoeken gebruiken doorgaans een model voor door psychedelica ondersteunde psychotherapie (PAP), waarbij een psychedelisch middel (een tot drie keer) wordt toegediend samen met een therapieteam (meestal twee therapeuten) dat psychotherapeutische ondersteuning biedt vóór, tijdens en na de sessie(s) waarin het psychedelische middel wordt toegediend.40

De NMDA-antagonist ketamine wordt vaak beschouwd als een "psychedelicum" vanwege overeenkomsten tussen de bewustzijnsveranderende effecten ervan en die van serotonerge psychedelica.41 Vergelijkbaar met serotonerge psychedelica is er bewijs dat ketamine angst en depressie kan verbeteren.42,43 Vanwege deze overeenkomsten, evenals de veronderstelde neuroprotectieve eigenschappen, wordt ketamine in onze review meegenomen naast serotonerge psychedelica.


Psychedelische therapie voor de behandeling van psychiatrische, existentiële en neurologische symptomen bij ALS

Als een eerste verkenning van het gebruik van PAP voor psychiatrische nood geassocieerd met neurologische ziekten, wordt PAP onderzocht voor de behandeling van depressie en angst geassocieerd met de ziekte van Alzheimer (NCT04123314)44 en de ziekte van Parkinson (NCT04932434). Bovendien kunnen fysiologische en neurobiologische eigenschappen van serotonerge psychedelica de weg openen voor het bestuderen van deze verbindingen voor de behandeling van de onderliggende pathofysiologie van neurologische aandoeningen.45–47

In Deel 1 van deze narratieve review onderzoeken we het volgende: (1) psychiatrische en existentiële nood bij ALS; en (2) klinisch onderzoek naar psychedelische therapieën, met de nadruk op de behandeling van psychiatrische en existentiële nood bij gevorderde medische ziekten en palliatieve zorg. In Deel 2 bespreken we het volgende: (1) neurobiologie van ALS; (2) neurobiologische effecten van psychedelische verbindingen (zowel serotonerge psychedelica als ketamine); en (3) hoe deze neurobiologische effecten van psychedelica de neuropathologie van ALS zouden kunnen beïnvloeden. In Deel 3 bekijken we de veiligheid en overwegingen voor toekomstige klinische onderzoeken.


Methoden

We hebben een narratieve review uitgevoerd om de potentiële bruikbaarheid van PAP voor de behandeling van ALS te verkennen. We hebben een gerichte zoekopdracht uitgevoerd in de onderzoeksdatabases PubMed, Google Scholar en ScienceDirect met behulp van de aanbevelingen van SANRA voor narratieve reviews.48 Zoekopdrachten met betrekking tot ALS omvatten termen die verband houden met de etiologie, neurobiologie en symptomatologie van de ziekte (bijv. "ALS-symptomen," "ALS-excitotoxiciteit," "ALS-psychiatrische nood," "ALS-angst," "ALS-depressie," "ALS-neurobiologie," "ALS-fenomenologie") evenals op bewijs gebaseerde behandelingen en therapieën (bijv. "ALS-therapieën," "ALS-palliatieve zorg," "psychotherapie voor ALS," "einde van het leven zorg ALS," "ALS FDA-goedgekeurde medicijnen").

Zoekopdrachten naar informatie over PAP omvatten termen die betrekking hebben op de psychedelische verbindingen zelf (bijv. "fysiologische effecten van psilocybine," "psychologische effecten van psilocybine," "fysiologische effecten van ketamine," "psychologische effecten van ketamine"), de bijbehorende psychotherapie (bijv. "psychedelisch-ondersteund psychotherapiemodel," "effecten van psychedelisch-ondersteunde psychotherapie"), evenals psychiatrische en neurobiologische aandoeningen en symptomen die PAP heeft aangepakt in eerdere klinische onderzoeken (bijv. "psychedelica voor psychiatrische aandoeningen," "psychedelica voor depressie," "psychedelica voor existentiële nood," "psilocybine voor vergevorderde kanker") en die we veronderstellen kunnen helpen bij het verlichten van ALS (bijv. "psychedelica voor excitotoxiciteit," "psychedelica voor ontsteking," "psychedelica voor neurodegeneratieve aandoeningen," "psychedelisch-ondersteunde psychotherapie in palliatieve zorg"). Zoekopdrachten op het klinische onderzoeksregister, clinicaltrials.gov, werden ook uitgevoerd.

Aanvullende relevante studies werden geïdentificeerd aan de hand van de referentielijsten van eerder geïdentificeerde artikelen. Zoekresultaten werden beoordeeld op relevantie zoals gegenereerd door de onderzoeksdatabases en werden opgenomen voor verdere beoordeling of opname in het artikel als ze zeer relevant waren voor ons onderzoek naar PAP voor de behandeling van ALS.


Deel 1: Psychedelica en Psychologische Dimensies van ALS


Psychiatrische en existentiële nood bij ALS

ALS is lichamelijk, emotioneel en spiritueel slopend. Psychiatrische nood is gebruikelijk bij ALS, waarbij meer dan een derde van de mensen klinisch significante niveaus van depressie en/of angst ervaart.19,49,50 Klinisch significante depressie en angst bij ALS worden ook geassocieerd met een verhoogde wens naar een versnelde dood,51 verhoogd risico op zelfmoord,52 en versnelde ziekteprogressie.53–55 Bovendien gaat ALS gepaard met een verminderde kwaliteit van leven onafhankelijk van fysieke beperkingen.56 Daarnaast ervaren mensen met ALS vaak existentiële en waardengerelateerde nood als gevolg van hun onvermogen om belangrijke rollen te vervullen en het gevoel een last voor anderen te zijn.57 Ernstige psychologische nood en de wens naar een versnelde dood kunnen er ook toe leiden dat ALS-patiënten om hulp vragen bij hun artsen voor geassisteerde zelfdoding.58,59

Vergelijkbaar met andere ernstige aandoeningen aan het einde van het leven, zoals kanker, omvatten andere kenmerken van ALS-gerelateerde nood het verlies van betekenis en doel, hopeloosheid en demoralisatie.8,60–62 Naast deze symptomen vertonen ALS en kanker andere gelijkenissen, zoals de typische ontwikkeling op latere leeftijd en snelle en agressieve ziekteprogressie.63 Daarom hebben sommige onderzoekers, met als doel psychotherapeutische behandelingen voor ALS te ontwikkelen, hun toevlucht genomen tot benaderingen die worden gebruikt bij andere terminale ziekten, zoals vergevorderde kanker, vanwege overeenkomsten in symptomen en fenomenologie. Interventies voor psychologische en psychiatrische nood bij kanker kunnen dienen als een middel om het gebrek aan klinisch gevalideerde behandelingen voor nood bij ALS aan te pakken.


PAP voor de behandeling van psychiatrische en existentiële nood bij levensbedreigende ziekten

Recente klinische onderzoeken suggereren een rol voor PAP als een nieuwe farmacotherapie voor psychiatrische en existentiële nood bij vergevorderde kanker en andere levensbedreigende ziekten.35–37,39,64,65 Deze onderzoeken leveren voorlopig bewijs dat PAP mogelijk snelle, aanzienlijke en langdurige verbeteringen (bijv. gedurende enkele maanden tot jaren) kan opleveren in angst, depressie, suïcidale ideatie, existentiële nood, spiritueel welzijn en kwaliteit van leven gerelateerd aan kanker.25 Deze bevindingen uitbreidend naar patiënten buiten kanker, suggereren voorlopige bewijzen dat PAP symptomen van demoralisatie en depressie kan verlichten bij langdurige overlevenden van HIV/AIDS.34 Bovendien is ook voorgesteld dat zowel serotonerge psychedelica25,66 als ketamine67 kunnen worden geïntegreerd in palliatieve en end-of-life zorg, breder gezien. De overlap in symptomatologie (bijv. psychiatrische en existentiële nood) tussen ALS, vergevorderde kanker en andere levensbedreigende ziekten die baat lijken te hebben bij PAP, suggereert dat de voordelen van PAP zich kunnen uitstrekken tot de behandeling van psychiatrische en existentiële nood bij ALS.

Naast het ondersteunen van mensen met een levensbedreigende ziekte, suggereert het bewijs ook dat zowel de serotonerge psychedelica39,68,69 als ketamine70–72 suïcidaliteit kunnen verminderen bij verschillende bevolkingsgroepen en contexten, waaronder mensen met ernstige en behandeling-resistente depressie. Aangezien mensen met ALS een verhoogd risico lopen op zelfmoord en suïcidale gedachten, kan dit potentiële antisuïcidale effect gunstig zijn voor deze populatie.

PAP kan ook een doeltreffende behandelingsbenadering zijn voor complexe psychiatrische comorbiditeiten. Bijvoorbeeld, veteranen hebben tot wel twee keer zoveel kans op ALS73–76 en presenteren zich vaak met samengaande aandoeningen zoals middelenmisbruik, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en depressie.75,77 Meerdere klinische onderzoeken hebben aangetoond dat PAP met behulp van psilocybine en de para-psychedelische stof 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA) beloftevol is bij de behandeling van middelenmisbruik31–33 en PTSS78, respectievelijk. Observationele studies bij veteranen hebben ook aangetoond dat psychedelica toegeschreven verminderingen in symptomen van PTSS, depressie en angst vertonen.79–81 Daarom zou er een potentieel rol kunnen zijn voor PAP om deze complexe comorbiditeiten aan te pakken wanneer ze zich voordoen in bepaalde kwetsbare bevolkingsgroepen zoals veteranen met ALS.


PAP om spiritualiteit te bevorderen bij levensbedreigende medische aandoeningen

Breed genomen is spiritualiteit een intrinsiek element van de menselijke ervaring dat te maken heeft met iemands verbinding met betekenis, doel en zowel de fysieke als metafysische wereld.82 Bij de behandeling van terminale ziekten is spiritualiteit vaak van centraal belang om de mentale gezondheid gedurende het stervensproces te behouden.83–85 Degenen met een groter gevoel van spiritualiteit hebben vaak meer hoop, minder wanhoop en angst rond de dood, en minder verlangen naar een versnelde dood.86–88 Ondanks het bewijs dat het belang van psychospirituele ondersteuning als beschermende factor voor de kwaliteit van leven en aanpassing aan de ziekte bij ALS benadrukt,87,88 wordt dit zorggebied veelal over het hoofd gezien.

Psychedelica hebben herhaaldelijk laten zien dat ze persoonlijk betekenisvolle en spirituele ervaringen kunnen opwekken in klinische en niet-klinische contexten,24,89,90 waarbij deelnemers hun psychedelische sessie vaak beschouwen als een van de meest betekenisvolle ervaringen in hun leven.33,89 De betekenisversterkende eigenschappen van deze ervaringen kunnen bijdragen aan de blijvende therapeutische effecten van psyched elica bij levensbedreigende kanker, aangezien ze correleren met een verminderd verlangen naar een versnelde dood en verbeteringen in de kwaliteit van leven.36,39 Aangezien individuen met ALS vergelijkbare psychospirituele nood vertonen als patiënten die positief hebben gereageerd op PAP (bijv. patiënten met kanker),8,60,61 veronderstellen we dat PAP ook psychospirituele nood kan verminderen, spiritualiteit kan verbeteren en de kwaliteit van leven bij patiënten met ALS kan bevorderen.


Geopperde mechanismen voor psychologische verbetering

De effecten van PAP op verhoogde spiritualiteit en verminderde psychiatrische nood kunnen worden toegeschreven aan verschillende onderliggende psychologische mechanismen, waaronder de acute psychedelische ervaring,91 veranderingen in de persoonlijkheidsstructuur die openheid vergemakkelijken en neuroticisme verminderen,92 verbeteringen in psychologische flexibiliteit,40,93–95 en een verhoogde acceptatie van de eigen toestand.68,96–98 De potentiële rol van PAP bij het verbeteren van de psychologische flexibiliteit bij mensen met ALS is vooral intrigerend gezien het onderzoek dat aangeeft dat, bij mensen met ALS, grotere psychologische flexibiliteit geassocieerd is met verminderde nood en een betere kwaliteit van leven.99 We raden aan dat toekomstig onderzoek de rollen van deze mechanismen onderzoekt bij het aandrijven van de mogelijke therapeutische effecten van PAP bij mensen met ALS (Figuur 1).




FIGUUR 1. Een theoretisch kader van hoe PAP kan worden gebruikt bij de behandeling van psychologische en neurobiologische symptoombeelden van ALS. Inbegrepen zijn hypothesen over mechanismen die verondersteld worden therapeutische veranderingen te stimuleren. *Verminderde glutamaterge excitotoxiciteit via ketamine. ALS, amyotrofe laterale sclerose; PAP, door psychedelica ondersteunde psychotherapie.



Deel 2: Psychedelica en Fysiologische Dimensies van ALS


Neurobiologie van ALS

Terwijl de precieze mechanismen van ALS relatief onbekend blijven, wordt gedacht dat overmatige afgifte van de neurotransmitter glutamaat de NDMA- en AMPA-receptoren chronisch activeert, wat leidt tot excitotoxiciteit en uiteindelijk de dood van neuronen100 in de motorische cortex en het ruggenmerg.101 Ontsteking en disfunctie van het immuunsysteem zijn ook veelvoorkomende kenmerken van ALS en worden geacht een belangrijke rol te spelen in de ziektepathologie.102 ALS-neuro-inflammatie wordt gekoppeld aan overmatige activering van perifere lymfocyten, macrofagen, astrocyten en microglia van het centrale zenuwstelsel, die schadelijke ontstekingscytokinemoleculen vrijgeven.103–105 Deze cytokinen bevorderen uiteindelijk een neurotoxische omgeving en leiden tot necroptose en dood van zenuwcellen.103–105 Sommigen hebben voorgesteld dat elementen van de pathogenese van ALS kunnen voortkomen uit disfunctie van de aangeboren immuniteit (waarschijnlijk veroorzaakt door genetische afwijkingen) aangezien ontstekingsremmende therapie grotendeels onsuccesvol is geweest.102


Neurobiologie van psychedelica

Terwijl het grootste deel van het onderzoek naar psychedelica gericht is op de behandeling van psychiatrische aandoeningen, heeft opkomend onderzoek neurobiologische eigenschappen onthuld die mogelijk nuttig zijn voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen.106 De neurofarmacologie van serotonerge psychedelica is complex, met primaire activiteit op een veelheid van serotonine-receptoren (d.w.z. 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c), evenals op glutamaat (d.w.z. mGluR2), dopamine (D2) en noradrenaline-receptoren.46,107 Het meeste onderzoek heeft zich gericht op de door 5HT2A gemedieerde intracellulaire signaalroute, die voornamelijk verantwoordelijk is voor de acute subjectieve effecten van psychedelica108,109 en is gekoppeld aan een breed scala van cellulaire effecten, waaronder neuroplastinogene, anti-inflammatoire en immunomodulerende effecten, veranderde functionele connectiviteit, en bijbehorende langetermijnveranderingen in gedrag en overtuigingssystemen.46,107,110,111In vitro- en in vivo-onderzoek suggereert dat serotonerge psychedelica structurele en functionele plasticiteit kunnen veroorzaken, waaronder synaptogenese, spinogenese, neurogenese en neurofysiologische veranderingen, via 5-HT2a, BDNF, TrkB, en mTOR-signalering.112

Interessant genoeg resulteert de antagonistische werking van ketamine op NMDA-receptoren in de afgifte van hersengezondheidsfactor (BDNF) en mTOR-activatie, wat wijst op een gedeeld moleculair substraat van serotonerge psychedelica en ketamine.112 Bovendien is aangetoond dat de werking van DMT en 5-MeO-DMT op de sigma-1-receptor celoverleving bevordert, pro-inflammatoire cytokines remt en anti-inflammatoire cytokines verhoogt.113 Dientengevolge kunnen meerdere cellulaire doelen van serotonerge psychedelica relevant zijn voor ALS.

Ketamine heeft ook een complexe neurofarmacologie, waarbij het interageert met NMDA- en niet-NMDA-glutamaterge, nicotinerge en muscarinerge cholinerge, en monoaminerge receptoren.114 Bij hoge doses functioneert ketamine als een NMDA-receptorantagonist, die excitatoire glutamaatactivatie bij deze receptoren blokkeert, terwijl het ook werkt op dopamine D2- en serotonine 5HT2A-receptoren.115 Interessant is dat, terwijl ketamine glutamaterge excitatie vermindert bij hoge anesthetische doses, het een acute golf van glutamaterge excitatie induceert bij subanesthetische doses.116 Er wordt gedacht dat de acute en langetermijneffecten van ketamine op psychologisch en neurobiologisch gebied gekoppeld zijn aan de modulatie van glutamaat en andere neurotransmitters.117 Onderzoek suggereert ook dat, vergelijkbaar met serotonerge psychedelica, ketamine een tijdelijke periode van neuroplasticiteit induceert door de expressie van genen gerelateerd aan neuroplasticiteit (zoals BDNF) te verhogen, wat resulteert in veranderde functionele connectiviteit.41


Psychedelica en de neurobiologie van ALS


Excitotoxiciteit

Zoals besproken, wordt excitotoxiciteit algemeen beschouwd als een significante factor in de neurobiologie van ALS. Het door de FDA goedgekeurde ALS-medicijn riluzole fungeert als een glutamaatantagonist, vermindert de presynaptische afgifte van glutamaat en vergemakkelijkt de heropname, waardoor excitotoxiciteit wordt verminderd.118 Het is onbekend of serotonerge psychedelica van invloed kunnen zijn op glutamaterge excitotoxiciteit bij ALS. Er is echter voorgesteld dat serotonerge psychedelica gunstige neuroprotectieve eigenschappen zouden kunnen hebben met betrekking tot pathologische glutamaterge transmissie.119 Zo heeft DMT bijvoorbeeld aangetoond dat het de mRNA-expressie van sleutelmetabolische enzymen die glutamaat omzetten naar GABA (een belangrijke remmende neurotransmitter) verhoogt, transcriptie van eiwitten die betrokken zijn bij glutamaterge neurotransmissie verandert, en reactieve zuurstofsoorten vermindert.120 Bovendien is serotonerge psychedelica-geïnduceerde glutamaatactivatie gekoppeld aan verhoogde niveaus van het neuroprotectieve molecuul BDNF, wat wijst op een complexe en mogelijk gunstige rol van serotonerge psychedelica bij glutamaterge excitotoxiciteit.108 Daarom zijn er plausibele mechanismen waarop serotonerge psychedelica mogelijk schadelijke effecten van glutamaterge excitotoxiciteit kunnen voorkomen, afschaffen of herstellen.

Ketamine heeft aangetoond glutamaatexcitotoxiciteit direct te verminderen. In vitro-onderzoek toont aan dat ketamine concentraties van de NMDA-receptor coagonist, d-serine, verlaagt, een molecuul dat betrokken is bij excitotoxiciteit gerelateerd aan ALS en de ziekte van Alzheimer.121 Hoewel ketamine glutamaat direct blokkeert op NMDA-receptorlocaties bij hoge anesthetische doses, induceert het een acute golf van glutamaatactiviteit bij subanesthetische, of psychedelische, doses,122 en het is niet begrepen hoe deze acute golf de ALS-pathologie zou kunnen beïnvloeden. In een recente dierstudie verlengde herhaalde toediening van subanesthetische ketamine aanzienlijk de overleving en vertraagde verzwakking van de grijpkracht bij ALS-modelmuizen.123 Dit suggereert dat ketamine mogelijk enige capaciteit heeft om glutamaterge excitotoxiciteit te verminderen, mogelijk door concentraties van d-serine te verlagen, en zo mogelijk de ALS-pathologie beïnvloedt.

Vanwege deze veelbelovende preklinische resultaten zal ketamine worden bestudeerd in een fase II klinische trial om de werkzaamheid ervan bij de behandeling van ALS bij mensen te beoordelen.124 Bovendien heeft ketamine andere neuroprotectieve eigenschappen aangetoond, zoals het verminderen van apoptose, microtrombose en ontsteking,125 wat het waard zou kunnen zijn om te onderzoeken in relatie tot de ALS-pathologie.


Ontsteking en immuunfunctie

Serotonerge psychedelica hebben aangetoond de immuunfunctie te verbeteren, aangeboren en adaptieve immuniteit te versterken en ontsteking te verminderen.47 Direct relevant voor neuroinflammatie bij ALS verminderen DMT, 5-MeO-DMT en 2,5-dimethoxy-4-jodiumamfetamine ([R]-DOI) significant niveaus van ontstekingscytokinen zoals TNF-α, IL-6 en IL-1β,45,119,126,127 wat therapeutisch relevant kan zijn bij ALS.128–130 Bovendien vond een recente menselijke studie dat ayahuasca (een op psychedelica gebaseerde drank met DMT) snelle verminderingen van het ontstekings molecuul C-reactief proteïne veroorzaakte.131 Meer recentelijk verminderden DMT en een farmacologisch gesynthetiseerde versie van ayahuasca ontstekingsgerelateerde markers aanzienlijk bij dieren.120

Opkomend bewijs heeft ook gewezen op de ontstekingsremmende eigenschappen van ketamine. Een recente systematische review van dierstudies vond dat ketamine toediening de pro-inflammatoire moleculen IL-Iβ, IL-6 en TNF-α verminderde,132 wat suggereert dat ketamine de expressie van cytokines bij ALS-patiënten kan normaliseren.128–130 Deze review vond ook dat ketamine de expressie van cytokines bij mensen verminderde, zij het minder krachtig dan bij dieren.132 Hoewel de precieze rol van ontsteking en immuunstoornissen bij ALS onzeker is, kunnen psychedelica dienen om deze stoornissen te herstellen en beter inzicht te krijgen in hun rol bij de neuropathologie van ALS.


Neuroplasticiteit en neurogenese

Zowel bij dieren als mensen wordt ALS geassocieerd met het verlies van dendritische uitlopers en dichtheid in V-pyramidecellen van de motorcortex en de mediale prefrontale cortex, wat wijst op synaptische disfunctie.133 Bovendien is verminderde activatie in de mediale frontale cortex en de dentate gyrus van de hippocampus geïdentificeerd bij ALS-patiënten.134,135 Bijgevolg kan een verhoogde dichtheid van dendritische uitlopers, vooral in de mediale frontale cortex en dentate gyrus, helpen bij het onderdrukken van de voortgang van de ziekte van ALS.

Serotonerge psychedelica hebben aangetoond neurogenese en synaptogenese te veroorzaken, met mogelijke klinische betekenis voor de behandeling van gebieden die apoptose en cellulaire stress ondergaan bij ALS. Studies hebben aangetoond dat psychedelica de complexiteit van dendritische uitlopers vergroten en de expressie van op plasticiteit gerelateerde eiwitten, zoals BDNF, verhogen.137 Meer specifiek hebben zowel DMT als 5-MeO-DMT aangetoond neurogenese te bevorderen in de dentate gyrus in vivo en in vitro.138,139 Bovendien bleek uit een recente dierstudie dat psilocybine de dichtheid van dendritische uitlopers in de mediale frontale cortex snel verhoogde, waarbij de veranderingen ten minste een maand aanhielden,136 wat wijst op regionale veranderingen die relevant zijn voor ALS.

Ook suggereren bewijzen dat ketamine neuroplasticiteit induceert.140 Bij dieren heft ketamine door stress veroorzaakte synaptische tekortkomingen op141 en vergroot het de kans op synaptogenese.142

Samengevoegd rechtvaardigen de neuroprotectieve, ontstekingsremmende, immunomodulerende en neuroplastische effecten van serotonerge psychedelica en ketamine hun toekomstige studie als nieuwe farmacotherapieën voor de neuropathologie van ALS. Toekomstig preklinisch onderzoek zou verschillende ALS-diermodellen kunnen gebruiken om de werkzaamheid van serotonerge psychedelica en ketamine te onderzoeken, evenals therapeutische werkingsmechanismen op te helderen. Als serotonerge psychedelica effectiviteit vertonen in ALS-muismodellen, zou een vergelijkende werkzaamheidsstudie kunnen helpen bij het identificeren van de meest veelbelovende kandidaat voor toekomstige klinische onderzoeken, met inachtneming van veiligheidszorgen als negatieve interacties met ziekteprogressie optreden. Bovendien kunnen farmacologische en cellulaire/moleculaire technieken helpen bij het identificeren van neurale mechanismen die klinische resultaten sturen. Potentiële experimentele ontwerpen omvatten transgene knockout-muislijnen en farmacologische blokkade om te bepalen of uitkomsten worden gemedieerd door 5-HT2a-, 5-HT1A-, sigma-1- of glutamaterge-afhankelijke mechanismen; immunokleuring om regionaal-specifieke rekrutering van immediate early genes te bepalen; regionale intracraniële injectie van behandelingsmateriaal voor gerichte behandelingsbenaderingen; en hoogdoorvoer proteomics. Uiteindelijk zou dit preklinische werk bijdragen aan ons begrip van de etiologie en progressie van ALS, terwijl wetenschappers kunnen voorzien van potentiële therapeutische tools om de neuropathologie van ALS te vertragen of om te keren. Resultaten van dit werk kunnen ook bijdragen aan het ontwerp en de hypothesen van klinische onderzoeken en neuroimaging-onderzoeken.


Deel 3: Klinische Overwegingen


Veiligheid

Wanneer toegediend onder klinisch toezicht in een gecontroleerde omgeving, hebben serotonerge psychedelica zich fysiologisch en psychologisch veilig getoond.143 Serotonerge psychedelica worden fysiek goed verdragen, hebben een laag potentieel voor misbruik, vormen geen risico op overdosis en worden over het algemeen beschouwd als een van de veiligste klassen van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel.107 Met een ander werkingsmechanisme brengt ketamine enig risico op misbruik met zich mee, maar het is over het algemeen veilig en goed verdragen wanneer toegediend onder klinisch toezicht.144 Veelvoorkomende acute effecten van psychedelische toediening kunnen hoofdpijn, misselijkheid, verhoogde hartslag en bloeddruk, evenals angst en psychologische stress met betrekking tot de subjectieve psychedelische ervaring omvatten.143,145 Indien nodig zouden acute angst of psychologische stress kunnen worden beheerd met "reddings" medicijnen zoals benzodiazepines, antipsychotica of de 5HT2A-antagonist ketanserine.146,147 In gevallen van gevorderde ALS zou waarschijnlijk klinisch oordeel nodig zijn om de veiligheid van PAP op een geval-per-geval basis te bepalen.

In lijn met eerdere onderzoeken die psychospirituele ondersteuning aanbevelen in de vroege stadia van een ALS-diagnose,13,148,149 raden wij aan dat PAP idealiter wordt gegeven in de vroege stadia van de ziekte om het maximale therapeutische voordeel te bieden en tegelijkertijd mogelijke risico's te vermijden. Een kernonderdeel van PAP is het opbouwen van een band en vertrouwen tussen de therapeuten en de deelnemers,40,150 waarbij verbale communicatie essentieel is voor dit proces. Daarom moet PAP worden geleverd in de vroegere stadia van de ziekte om effectieve communicatie met therapeuten tijdens pre- en post-psychotherapie en de sessie(s) voor psychedelische toediening te waarborgen. PAP moet idealiter worden geïmplementeerd voordat gevorderde ALS-symptomen optreden, zoals moeite met slikken, ademhalingsproblemen en ernstige mobiliteitsstoornissen of verlamming. Aangezien het echter niet altijd haalbaar is om de behandeling onmiddellijk na de diagnose te starten, kunnen alternatieve methoden voor psychedelische toediening om het slikken te omzeilen, waaronder intramusculaire of intraveneuze toediening,151–154 worden overwogen.

Klinisch oordeel moet worden gebruikt om te bepalen of een passende hoeveelheid communicatie tussen de persoon met ALS en de therapeuten mogelijk is. Communicatieve ondersteuningsapparaten kunnen mogelijk worden gebruikt om geïnformeerde toestemming155 vast te stellen en de communicatie gedurende de behandeling te ondersteunen.156,157


Integratie van PAP in de ALS-standaardzorg

De meeste klinische onderzoeken naar psychedelica hebben hoge doses gebruikt (die een psychedelische ervaring met waarnemingsveranderingen veroorzaken) bestaande uit minstens 20 milligram laboratoriumkwaliteit psilocybine.27,32, 36,39 Over het algemeen wordt aangenomen dat de psychotherapeutische effecten worden bemiddeld door zowel de participant-specifieke inhoud van een psychedelische ervaring met hoge dosis, als de door psychedelica veroorzaakte kritieke periode van neuroplasticiteit waarin individuen bijzonder openstaan voor gedrags- en overtuigingsveranderingen.158 Daarom stellen we voor dat onderzoek naar de behandeling van psychiatrische stress bij ALS de therapeutische potentie van PAP met hoge dosis onderzoekt. Bovendien kunnen lage doses ook effectief zijn om bepaalde ontstekingsprocessen te mobiliseren.

Omdat vroege behandeling van ALS mogelijk belangrijk is voor het behoud van het psychologisch welzijn,13,148,149 raden we aan dat onderzoek de mogelijkheid onderzoekt om PAP kort na de diagnose te geven. De effecten van PAP zijn zowel snel als persistent gebleken in de context van levensbedreigende ziekten, aangezien verminderingen in angst, depressie, existentiële en psychospirituele stress tot wel 4,5 jaar kunnen aanhouden.64 Deze aanhoudende eigenschappen maken PAP tot een bijzonder aantrekkelijke behandelingsmogelijkheid voor ALS, aangezien één sessie met hoge dosis voordeel kan bieden gedurende het verloop van de ziekte. Klinische onderzoeken zullen nodig zijn om de mogelijke kortetermijn- en langetermijneffectiviteit van PAP bij ALS op te helderen.

Bovendien zou, indien als veilig en doeltreffend beschouwd, PAP uiteindelijk kunnen worden toegediend in het kader van een interdisciplinair team voor palliatieve zorg dat een uitgebreide, individueel afgestemde behandeling biedt. Vanwege de ernst van ALS en de schadelijke effecten ervan op het psychologische, spirituele en fysieke welzijn, kan toediening van PAP naast spirituele adviseurs, predikanten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en andere professionals in de palliatieve of eindfasezorg de kwaliteit van zorg optimaliseren en de resultaten verbeteren. Na de psychedelische toediening zouden de therapeuten kunnen overleggen met een groter team voor palliatieve zorg om de zorgtaken voor de resterende behandelingstraject over te dragen.

Deze behandelingsbenadering kan bijzonder gunstig zijn voor veteranen die behandeling zoeken in instellingen voor veteranenzaken, aangezien velen daar zijn uitgerust met multidisciplinaire en palliatieve zorgteams,159 sommige zelfs gespecialiseerd in de behandeling van ALS.160 Deze PAP-behandelingsbenadering kan een kans bieden om de relatief grote groep veteranen met ALS te ondersteunen en tegelijkertijd gebruik te maken van deze bestaande infrastructuur.


Conclusie

Robuuste verbeteringen in psychiatrische en psychospirituele nood als gevolg van LSD in andere populaties bieden sterke redenen om deze therapie te overwegen voor ALS-gerelateerde psychiatrische en existentiële nood. Vanwege deze veelbelovende resultaten raden we aan dat klinische onderzoeken de effectiviteit van LSD onderzoeken om psychospirituele nood te verminderen bij mensen met ALS. Uitkomstmaatregelen moeten ook suïcidaliteit, verlangen naar versnelde dood, levensbetekenis, zelfeffectiviteit, welzijn en kwaliteit van leven beoordelen. Bovendien rechtvaardigen relevante neuroprotectieve eigenschappen van LSD toekomstige preklinische onderzoeken om dit gebied te onderzoeken in ALS-modellen en klinische onderzoeken om deze als tertiaire uitkomsten voor psychiatrische nood vast te leggen.


Financieringsinformatie

Er is geen financiering ontvangen voor dit artikel.


Auteursverklaring

R.J.Z. en B.A.P. zijn postdoctorale fellows in het NYU Langone Psychedelic Medicine Research Training-programma gefinancierd door MindMed. S.R. ontvangt momenteel, of heeft de afgelopen 36 maanden subsidie ontvangen voor klinisch onderzoek van het National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Cancer Institute (NCI), Heffter Research Institute, Usona Institute, Council on Spiritual Practices (CSP), Multidisciplinary Association of Psychedelic Studies (MAPS) en Reset Pharmaceuticals. S.R. is de directeur van het NYU Langone Center for Psychedelic Medicine Research and Training Program, dat wordt gefinancierd door MindMed. S.R. staat vermeld als mede-uitvinder in twee voorlopige octrooiaanvragen (N420838US en N419987US) met betrekking tot het gebruik van psilocybine voor de behandeling van psychiatrische en existentiële nood bij kanker. Deze voorlopige octrooiaanvragen zijn ingediend door de New York University Grossman School of Medicine en in licentie gegeven door Reset Pharmaceuticals.


S.R. heeft alle rechten met betrekking tot deze voorlopige octrooiaanvragen afgezien en heeft geen vooruitzicht op financieel gewin met betrekking tot toekomstige commercialiseringinspanningen met betrekking tot deze octrooien. M.P.B. heeft onderzoeksfondsen ontvangen van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, National Institute on Drug Abuse, Heffter Research Institute, Mind Medicine, Tilray Canada, Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS), B.More, Inc., Turnbull Family Foundation, Fournier Family Foundation, Dr Bronner's Family Foundation en Riverstyx Foundation en van Rodrigo Nino, een filantropische donor, evenals persoonlijke vergoedingen van het Heffter Research Institute, Ajna Labs, Beckley Psytech, Journey Colab en Bright Minds Biosciences buiten het ingediende werk.


M.P.B. meldt ook vermeld te staan als uitvinder in een voorlopige octrooiaanvraag met betrekking tot dit werk, ingediend door zijn werkgever (New York University Grossman School of Medicine), waarvoor M.P.B. formeel alle rechten heeft afgezien en geen vooruitzicht heeft op financieel gewin; bovendien heeft de werkgever van M.P.B. de commerciële rechten op de gegevens uit de in dit artikel beschreven studie in licentie gegeven aan B.More, Inc., voor een symbolisch bedrag, en M.P.B. heeft geen financieel belang in deze overeenkomst. N.D.G., A.J.M. en J.C.H. hebben geen mogelijke openbaarmakingen of belangenconflicten te melden.


Referenties

  1. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 2017;377(2):162–172. PubMed, Google Scholar
  2. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers 2017;3(1):17071. PubMed, Google Scholar
  3. Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2011;377(9769):942–955. PubMed, Google Scholar
  4. Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: A clinical review. Eur J Neurol 2020;27(10):1918–1929. Nature, Google Scholar
  5. Longinetti E, Fang F. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: An update of recent literature. Curr Opin Neurol 2019;32(5):771–776. PubMed, Google Scholar
  6. Arthur KC, Calvo A, Price TR, et al. Projected increase in amyotrophic lateral sclerosis from 2015 to 2040. Nat Commun 2016;7(1):12408. Nature, Google Scholar
  7. Talbott EO, Malek AM, Lacomis D. The epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis. Handb Clin Neurol 2016;138:225–238. PubMed, Google Scholar
  8. Pagnini F. Psychological wellbeing and quality of life in amyotrophic lateral sclerosis: A review. Int J Psychol 2013;48(3):194–205. PubMed, Google Scholar
  9. Zucchi E, Ticozzi N, Mandrioli J. Psychiatric symptoms in amyotrophic lateral sclerosis: Beyond a motor neuron disorder. Front Neurosci 2019;13:175. Frontiers, Google Scholar
  10. Khairoalsindi OA, Abuzinadah AR. Maximizing the survival of amyotrophic lateral sclerosis patients: Current perspectives. Neurol Res Int 2018;2018:6534150. PubMed, Google Scholar
  11. Paganoni S, Hendrix S, Dickson SP, et al. Effect of sodium phenylbutyrate/taurursodiol on tracheostomy/ventilation-free survival and hospitalisation in amyotrophic lateral sclerosis: Long-term results from the CENTAUR trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022;93(8):871. PubMed, Google Scholar
  12. Kiernan MC, Vucic S, Talbot K, et al. Improving clinical trial outcomes in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol 2021;17(2):104–118. Nature, Google Scholar
  13. Hogden A, Foley G, Henderson RD, et al. Amyotrophic lateral sclerosis: Improving care with a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc 2017;10:205–215. Medline, Google Scholar
  14. National Clinical Guideline C. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines. Motor Neurone Disease: Assessment and Management. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK) Copyright © National Clinical Guideline Centre, 2016. Google Scholar
  15. Mitsumoto H, Rabkin JG. Palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: “Prepare for the worst and hope for the best”. JAMA 2007;298(2):207–216. PubMed, Google Scholar
  16. Thakore NJ, Pioro EP. Depression in ALS in a large self-reporting cohort. Neurology 2016;86(11):1031. Neurology, Google Scholar
  17. Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic lateral sclerosis. Orphanet J Rare Dis 2009;4:3. Scientific Research, Google Scholar
  18. Atassi N, Cook A, Pineda CME, et al. Depression in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2011;12(2):109–112. Monz, Google Scholar
  19. Kurt A, Nijboer F, Matuz T, et al. Depression and anxiety in individuals with amyotrophic lateral sclerosis: Epidemiology and management. CNS Drugs 2007;21(4):279–291. PubMed, Google Scholar
  20. Marin B, Beghi E, Vial C, et al. Evaluation of the application of the European guidelines for the diagnosis and clinical care of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients in six French ALS centres. Eur J Neurol 2016;23(4):787–795. PubMed, Google Scholar
  21. Grinspoon L, Bakalar JB. Psychedelic Drugs Reconsidered: Basic Books. New York, 1979. Google Scholar
  22. Kast E. Attenuation of anticipation: A therapeutic use of lysergic acid diethylamide. Psychiatr Q 1967;41(4):646–657. Sage Journals, Google Scholar
  23. Kast EC, Collins VJ. Study of lysergic acid diethylamide as an analgesic agent. Anesth Analg 1964;43:285–291. PubMed, Google Scholar
  24. Pahnke WN. The psychedelic mystical experience in the human encounter with death. Harvard Theologic Rev 1969;62(1):1–21. Google Scholar
  25. Ross S, Agrawal M, Griffiths RR, et al. Psychedelic-assisted psychotherapy to treat psychiatric and existential distress in life-threatening medical illnesses and palliative care. Neuropharmacology 2022;216:109174. PubMed, Google Scholar
  26. Holze F, Gasser P, Müller F, et al. Lysergic acid diethylamide–assisted therapy in patients with anxiety with and without a life-threatening illness: A randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Biol Psychiatry 2022;93(3):215–223. ScienceDirect, Google Scholar
  27. Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. N Engl J Med 2021;384(15):1402–1411. PubMed, Google Scholar
  28. Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: An open-label feasibility study. Lancet Psychiatry 2016;3(7):619–627. The Lancet, Google Scholar
  29. Davis AK, Barrett FS, May DG, et al. Effects of psilocybin-assisted therapy on major depressive disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2021;78(5):481–489. PubMed, Google Scholar
  30. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. N Engl J Med 2022;387(18):1637–1648. PubMed, Google Scholar
  31. Bogenschutz MP, Forcehimes AA, Pommy JA, et al. Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence: A proof-of-concept study. J Psychopharmacol 2015;29(3):289–299. PubMed, Google Scholar
  32. Bogenschutz MP, Ross S, Bhatt S, et al. Percentage of Heavy Drinking Days Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy vs Placebo in the Treatment of Adult Patients With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2022;79(10):953–962. JAMA Network, Google Scholar
  33. Johnson MW, Garcia-Romeu A, Cosimano MP, et al. Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol 2014;28(11):983–992. PubMed, Google Scholar
  34. Anderson BT, Danforth A, Daroff PR, et al. Psilocybin-assisted group therapy for demoralized older long-term AIDS survivor men: An open-label safety and feasibility pilot study. eClinicalMedicine 2020;27:100538. PubMed, Google Scholar
  35. Gasser P, Holstein D, Michel Y, et al. Safety and efficacy of lysergic acid diethylamide-assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening diseases. J Nerv Ment Dis 2014;202(7):513–520. PubMed, Google Scholar
  36. Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, et al. Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol 2016;30(12):1181–1197. Sage Journals, Google Scholar
  37. Grob CS, Danforth AL, Chopra GS, et al. Pilot Study of Psilocybin Treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch Gen Psychiatry 2011;68(1):71–78. Jama Network, Google Scholar
  38. Patchett-Marble R, O'Sullivan S, Tadwalkar S, et al. Psilocybin mushrooms for psychological and existential distress: Treatment for a patient with palliative lung cancer. Can Fam Physician 2022;68(11):823–827. Medline, Google Scholar
  39. Ross S, Bossis A, Guss J, et al. Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: A randomized controlled trial. J Psychopharmacol 2016;30(12):1165–1180. Medline, Google Scholar
  40. Sloshower J, Guss J, Krause R, et al. Psilocybin-assisted therapy of major depressive disorder using Acceptance and Commitment Therapy as a therapeutic frame. J Contextual Behav Sci 2020;15:12–19. Google Scholar
  41. Kadriu B, Greenwald M, Henter ID, et al. Ketamine and Serotonergic Psychedelics: Common Mechanisms Underlying the Effects of Rapid-Acting Antidepressants. Int J Neuropsychopharmacol 2021;24(1):8–21. Medline, Google Scholar
  42. Price RB, Nock MK, Charney DS, et al. Effects of intravenous ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2009;66(5):522–526. Medline, Google Scholar
  43. Yavi M, Lee H, Henter ID, et al. Ketamine treatment for depression: A review. Discov Ment Health 2022;2(1):9. Medline, Google Scholar
  44. Garcia-Romeu A, Darcy S, Jackson H, et al. Psychedelics as novel therapeutics in Alzheimer's disease: Rationale and potential mechanisms. Curr Top Behav Neurosci 2022;56:287–317. Medline, Google Scholar
  45. Flanagan TW, Nichols CD. Psychedelics as anti-inflammatory agents. Int Rev Psychiatry 2018;30(4):363–375. Medline, Google Scholar
  46. Nichols D, Johnson M, Nichols C. Psychedelics as medicines: An emerging new paradigm. Clin Pharmacol Ther 2017;101(2):209–219. Medline, Google Scholar
  47. Szabo A. Psychedelics and immunomodulation: Novel approaches and therapeutic opportunities. Front Immunol 2015;6:358-. Medline, Google Scholar
  48. Baethge C, Goldbeck-Wood S, Mertens S. SANRA—a scale for the quality assessment of narrative review articles. Res Integr Peer Rev 2019;4(1):5. Medline, Google Scholar
  49. Prado LGR, Bicalho ICS, Vidigal-Lopes M, et al. Depression and anxiety in a case series of amyotrophic lateral sclerosis: Frequency and association with clinical features. Einstein (Sao Paulo) 2017;15(1):58–60. Medline, Google Scholar
  50. Stutzki R, Weber M, Reiter-Theil S, et al. Attitudes towards hastened death in ALS: A prospective study of patients and family caregivers. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014;15(1–2):68–76. Medline, Google Scholar
  51. Erdmann A, Spoden C, Hirschberg I, et al. The wish to die and hastening death in amyotrophic lateral sclerosis: A scoping review. BMJ Support Palliat Care 2021;11(3):271–287. Medline, Google Scholar
  52. Fang F, Valdimarsdóttir U, Fürst CJ, et al. Suicide among patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2008;131(10):2729–2733. Medline, Google Scholar
  53. McDonald ER, Wiedenfeld SA, Hillel A, et al. Survival in amyotrophic lateral sclerosis: The role of psychological factors. Arch Neurol 1994;51(1):17–23. Medline, Google Scholar
  54. Paillisse C, Lacomblez L, Dib M, et al. Prognostic factors for survival in amyotrophic lateral sclerosis patients treated with riluzole. Amyotroph Lateral Scler 2005;6(1):37–44. Google Scholar
  55. Prell T, Steinbach R, Witte OW, et al. Poor emotional well-being is associated with rapid progression in amyotrophic lateral sclerosis. eNeurologicalSci 2019;16:100198. Medline, Google Scholar
  56. van Groenestijn AC, Kruitwagen-van Reenen ET, Visser-Meily JM, et al. Associations between psychological factors and health-related quality of life and global quality of life in patients with ALS: A systematic review. Health Qual Life Outcomes 2016;14(1):107. Medline, Google Scholar
  57. Chochinov HM, Johnston W, McClement SE, et al. Dignity and distress towards the end of life across four non-cancer populations. PLoS One 2016;11(1):e0147607. Medline, Google Scholar
  58. Ganzini L, Johnston WS, McFarland BH, et al. Attitudes of patients with amyotrophic lateral sclerosis and their care givers toward assisted suicide. N Engl J Med 1998;339(14):967–973. Medline, Google Scholar
  59. Maessen M, Veldink JH, Onwuteaka-Philipsen BD, et al. Euthanasia and physician-assisted suicide in amyotrophic lateral sclerosis: A prospective study. J Neurol 2014;261(10):1894–1901. Medline, Google Scholar
  60. Huda N, Shaw MK, Chang HJ. Psychological distress among patients with advanced cancer: A conceptual analysis. Cancer Nurs 2022;45(2):E487–e503. Medline, Google Scholar
  61. Bovero A, Botto R, Adriano B, et al. Exploring demoralization in end-of-life cancer patients: Prevalence, latent dimensions, and associations with other psychosocial variables. Palliat Support Care 2019;17(5):596–603. Medline, Google Scholar
  62. Oberstadt MCF, Esser P, Classen J, et al. Alleviation of psychological distress and the improvement of quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: Adaptation of a short-term psychotherapeutic intervention. Front Neurol 2018;9:231. Medline, Google Scholar
  63. Al-Chalabi A, Calvo A, Chio A, et al. Analysis of amyotrophic lateral sclerosis as a multistep process: A population-based modelling study. Lancet Neurol 2014;13(11):1108–1113. Medline, Google Scholar
  64. Agin-Liebes GI, Malone T, Yalch MM, et al. Long-term follow-up of psilocybin-assisted psychotherapy for psychiatric and existential distress in patients with life-threatening cancer. J Psychopharmacol 2020;34(2):155–166. Medline, Google Scholar
  65. Shnayder S, Ameli R, Sinaii N, et al. Psilocybin-assisted therapy improves psycho-social-spiritual well-being in cancer patients. J Affect Disord 2023;323:592–597. Medline, Google Scholar
  66. Yaden DB, Nayak SM, Gukasyan N, et al. The potential of psychedelics for end of life and palliative care. Curr Top Behav Neurosci 2022;56:169–184. Medline, Google Scholar
  67. Goldman N, Frankenthaler M, Klepacz L. The efficacy of ketamine in the palliative care setting: A comprehensive review of the literature. J Palliat Med 2019;22(9):1154–1161. Link, Google Scholar
  68. Zeifman RJ, Wagner AC, Watts R, et al. Post-psychedelic reductions in experiential avoidance are associated with decreases in depression severity and suicidal ideation. Front Psychiatry 2020;11:782. Medline, Google Scholar
  69. Zeifman RJ, Yu D, Singhal N, et al. Decreases in suicidality following psychedelic therapy: A meta-analysis of individual patient data across clinical trials. J Clin Psychiatry 2022;83(2):21r14057. Medline, Google Scholar
  70. Abbar M, Demattei C, El-Hage W, et al. Ketamine for the acute treatment of severe suicidal ideation: Double blind, randomised placebo controlled trial. BMJ 2022;376:e067194. Medline, Google Scholar
  71. Dadiomov D, Lee K. The effects of ketamine on suicidality across various formulations and study settings. Ment Health Clin 2019;9(1):48–60. Medline, Google Scholar
  72. Witt K, Potts J, Hubers A, et al. Ketamine for suicidal ideation in adults with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of treatment trials. Aust N Z J Psychiatry 2020;54(1):29–45. Medline, Google Scholar
  73. Haley RW. Excess incidence of ALS in young Gulf War veterans. Neurology 2003;61(6):750–756. Medline, Google Scholar
  74. Horner RD, Kamins K, Feussner J, et al. Occurrence of amyotrophic lateral sclerosis among Gulf War veterans. Neurology 2003;61(6):742–749. Medline, Google Scholar
  75. Sagiraju HKR, Živković S, VanCott AC, et al. Amyotrophic lateral sclerosis among veterans deployed in support of Post-9/11 U.S. Conflicts. Mil Med 2020;185(3–4):e501–e509. Medline, Google Scholar
  76. Seals RM, Kioumourtzoglou MA, Hansen J, et al. Amyotrophic lateral sclerosis and the military: A Population-based Study in the danish registries. Epidemiology 2016;27(2):188–193. Medline, Google Scholar
  77. Lund EM, Hostetter TA, Forster JE, et al. Suicide among veterans with amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 2021;63(6):807–811. Medline, Google Scholar
  78. Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A, et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 2021;27(6):1025–1033. Medline, Google Scholar
  79. Davis AK, Averill LA, Sepeda ND, et al. Psychedelic treatment for trauma-related psychological and cognitive impairment among US special operations forces veterans. Chronic Stress (Thousand Oaks) 2020;4:2470547020939564. Google Scholar
  80. Mangini P, Averill LA, Davis AK. Psychedelic treatment for co-occurring alcohol misuse and post-traumatic stress symptoms among United States Special Operations Forces Veterans. J Psychedelic Stud 2022;5(3):149–155. Google Scholar
  81. Smith F, Neill J, Wainwright V. An Interpretative Phenomenological Analysis of the use of psilocybin by veterans with symptoms of trauma. Drug Sci Policy Law 2022;8:20503245221124117. Google Scholar
  82. Steinhauser KE, Fitchett G, Handzo GF, et al. State of the Science of Spirituality and Palliative Care Research Part I: Definitions, Measurement, and Outcomes. J Pain Symptom Manage 2017;54(3):428–440. Medline, Google Scholar
  83. D'Souza K, Astrow AB. Patient Spirituality as a Component of Supportive Care: Assessment and Intervention. Curr Treat Options Oncol 2020;21(2):11. Medline, Google Scholar
  84. Puchalski CM. Spirituality in the cancer trajectory. Ann Oncol 2012;23(Suppl 3):49–55. Medline, Google Scholar
  85. Taylor EJ. Prevalence and associated factors of spiritual needs among patients with cancer and family caregivers. Oncol Nurs Forum 2006;33(4):729–735. Medline, Google Scholar
  86. Murphy PL, Albert SM, Weber CM, et al. Impact of spirituality and religiousness on outcomes in patients with ALS. Neurology 2000;55(10):1581–1584. Medline, Google Scholar
  87. O'Brien MR, Clark D. Spirituality and/or religious faith: A means for coping with the effects of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease? Palliat Support Care 2015;13(6):1603–1614. Medline, Google Scholar
  88. Simmons Z, Bremer BA, Robbins RA, et al. Quality of life in ALS depends on factors other than strength and physical function. Neurology 2000;55(3):388–392. Medline, Google Scholar
  89. Griffiths RR, Richards WA, McCann U, et al. Psilocybin can occasion mystical-type experiences having substantial and sustained personal meaning and spiritual significance. Psychopharmacology (Berl) 2006;187(3):268–283; discussion 84–92. Medline, Google Scholar
  90. Johnson MW, Garcia-Romeu A, Griffiths RR. Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. Am J Drug Alcohol Abuse 2017;43(1):55–60. Medline, Google Scholar
  91. Ko K, Knight G, Rucker JJ, et al. Psychedelics, mystical experience, and therapeutic efficacy: A systematic review. Front Psychiatry 2022;13:917199. Medline, Google Scholar
  92. Erritzoe D, Roseman L, Nour MM, et al. Effects of psilocybin therapy on personality structure. Acta Psychiatr Scand 2018;138(5):368–378. Medline, Google Scholar
  93. Agin-Liebes G, Zeifman R, Luoma JB, et al. Prospective examination of the therapeutic role of psychological flexibility and cognitive reappraisal in the ceremonial use of ayahuasca. J Psychopharmacol 2022;36(3):295–308. Medline, Google Scholar
  94. Close JB, Hajien EC, Watts R, et al. Psychedelics and psychological flexibility – Results of a prospective web-survey using the Acceptance and Action Questionnaire II. J Contextual Behav Sci 2020;16:37–44. Google Scholar
  95. Watts R, Luoma JB. The use of the psychological flexibility model to support psychedelic assisted therapy. J Contextual Behav Sci 2020;15:92–102. Google Scholar
  96. Agin-Liebes G, Ekman E, Anderson B, et al. Participant reports of mindfulness, posttraumatic growth, and social connectedness in psilocybin-assisted group therapy: An interpretive phenomenological analysis. J Humanistic Psychol 2021:00221678211022949. Google Scholar
  97. Belser AB, Agin-Liebes G, Swift TC, et al. Patient experiences of psilocybin-assisted psychotherapy: An interpretative phenomenological analysis. J Humanistic Psychol 2017;57(4):354–388. Google Scholar
  98. Watts R, Day C, Krzanowski J, et al. Patients' Accounts of Increased “Connectedness” and “Acceptance” After Psilocybin for Treatment-Resistant Depression. J Humanistic Psychol 2017;57(5):520–564. Google Scholar
  99. Pearlman JR, Thorsteinsson EB. Psychological flexibility and attitudes toward evidence-based interventions by amyotrophic lateral sclerosis patients. PeerJ 2019;7:e6527. Medline, Google Scholar
  100. Foran E, Trotti D. Glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis. Antioxid Redox Signal 2009;11(7):1587–1602. Link, Google Scholar
  101. Morgan S, Orrell RW. Pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Br Med Bullet 2016;119(1):87–98. Medline, Google Scholar
  102. Béland L-C, Markovinovic A, Jakovac H, et al. Immunity in amyotrophic lateral sclerosis: Blurred lines between excessive inflammation and inefficient immune responses. Brain Commun 2020;2(2):fcaa124. Medline, Google Scholar
  103. Beers DR, Appel SH. Immune dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis: Mechanisms and emerging therapies. Lancet Neurol 2019;18(2):211–220. Medline, Google Scholar
  104. Re Diane B, Le Verche V, Yu C, et al. Necroptosis drives motor neuron death in models of both sporadic and familial ALS. Neuron 2014;81(5):1001–1008. Medline, Google Scholar
  105. Yamanaka K, Komine O. The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS. Neurosci Res 2018;126:31–38. Medline, Google Scholar
  106. Kozlowska U, Nichols C, Wiatr K, et al. From psychiatry to neurology: Psychedelics as prospective therapeutics for neurodegenerative disorders. J Neurochem 2022;162(1):89–108. Medline, Google Scholar
  107. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev 2016;68(2):264–355. Medline, Google Scholar
  108. Vollenweider FX, Kometer M. The neurobiology of psychedelic drugs: Implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 2010;11(9):642–651. Medline, Google Scholar
  109. Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MFI, Bäbler A, et al. Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. NeuroReport 1998;9(17):3897–3902. Medline, Google Scholar
  110. Banks MI, Zahid Z, Jones NT, et al. Catalysts for change: The cellular neurobiology of psychedelics. Mol Biol Cell 2021;32(12):1135–1144. Medline, Google Scholar
  111. Calder AE, Hasler G. Towards an understanding of psychedelic-induced neuroplasticity. Neuropsychopharmacology 2023;48(1):104–112. Medline, Google Scholar
  112. Ly C, Greb AC, Cameron LP, et al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell Rep 2018;23(11):3170–3182. Medline, Google Scholar
  113. Szabo A, Kovacs A, Frecska E, et al. Psychedelic N,N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells. PLoS One 2014;9(8):e106533. Medline, Google Scholar
  114. Kohrs R, Durieux ME. Ketamine: Teaching an old drug new tricks. Anesth Analg 1998;87(5):1186–1193. Medline, Google Scholar
  115. Kapur S, Seeman P. NMDA receptor antagonists ketamine and PCP have direct effects on the dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptors—implications for models of schizophrenia. Mol Psychiatry 2002;7(8):837–844. Medline, Google Scholar
  116. Shinohara R, Aghajanian GK, Abdallah CG. Neurobiology of the rapid-acting antidepressant effects of ketamine: Impact and opportunities. Biol Psychiatry 2021;90(2):85–95. Medline, Google Scholar
  117. Kawatake-Kuno A, Murai T, Uchida S. A Multiscale View of the Mechanisms Underlying Ketamine's Antidepressant Effects: An Update on Neuronal Calcium Signaling. Front Behav Neurosci 2021;15:749180.Medline, Google Scholar
  118. Bryson HM, Fulton B, Benfield P. Riluzole. Drugs 1996;52(4):549–563. Medline, Google Scholar
  119. Thompson C, Szabo A. Psychedelics as a novel approach to treating autoimmune conditions. Immunol Lett 2020;228:45–54. Medline, Google Scholar
  120. Kelley DP, Venable K, Destouni A, et al. Pharmahuasca and DMT Rescue ROS production and differentially expressed genes observed after predator and psychosocial stress: Relevance to human PTSD. ACS Chem Neurosci 2022;13(2):257–274. Medline, Google Scholar
  121. Singh NS, Rutkowska E, Plazinska A, et al. Ketamine metabolites enantioselectively decrease intracellular D-Serine concentrations in PC-12 cells. PLoS One 2016;11(4):e0149499. Medline, Google Scholar
  122. Abdallah CG, De Feyter HM, Averill LA, et al. The effects of ketamine on prefrontal glutamate neurotransmission in healthy and depressed subjects. Neuropsychopharmacology 2018;43(10):2154–2160. Medline, Google Scholar
  123. Stanford JA, Macaluso M, Barohn RJ, editors. Ketamine Prolongs Survival in Symptomatic SOD1-G93A Mice. RRNMF Neuromusc J 2021;2(2):34–37. Google Scholar
  124. PharmaTher Announces FDA Approval of Investigational New Drug (IND) Application for Ketamine to Treat ALS [press release]. January 12, 2022. Available from: https://www.pharmather.com/news/pharmather-announces-fda-approval-of-investigational-new-drug-ind-application-for-ketamine-to-treat-als Google Scholar
  125. Bell JD. In Vogue: Ketamine for neuroprotection in acute neurologic injury. Anesth Analg 2017;124(4):1237. Medline, Google Scholar
  126. Uthaug MV, Lancelotta R, Szabo A, et al. Prospective examination of synthetic 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine inhalation: Effects on salivary IL-6, cortisol levels, affect, and non-judgment. Psychopharmacology (Berl) 2020;237(3):773–785. Medline, Google Scholar
  127. Szabo A, Kovacs A, Riba J, et al. The endogenous hallucinogen and trace amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) displays potent protective effects against Hypoxia via Sigma-1 receptor activation in human primary iPSC-derived cortical neurons and microglia-like immune cells. Front Neurosci 2016;10:423. Medline, Google Scholar
  128. Hu Y, Cao C, Qin X-Y, et al. Increased peripheral blood inflammatory cytokine levels in amyotrophic lateral sclerosis: A meta-analysis study. Sci Reports 2017;7(1):9094. Medline, Google Scholar
  129. Sun Q, Huo Y, Bai J, et al. Inflammatory cytokine levels in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegener Dis 2021;21(3–4):87–92. Medline, Google Scholar
  130. Tortelli R, Zecca C, Piccininni M, et al. Plasma inflammatory cytokines are elevated in ALS. Front Neurol 2020;11:552295. Medline, Google Scholar
  131. Galvão-Coelho NL, de Menezes Galvão AC, de Almeida RN, et al. Changes in inflammatory biomarkers are related to the antidepressant effects of Ayahuasca. J Psychopharmacol 2020;34(10):1125–1133. Medline, Google Scholar
  132. Kopra E, Mondelli V, Pariante C, et al. Ketamine's effect on inflammation and kynurenine pathway in depression: A systematic review. J Psychopharmacol 2021;35(8):934–945. Medline, Google Scholar
  133. Fogarty MJ, Mu EWH, Noakes PG, et al. Marked changes in dendritic structure and spine density precede significant neuronal death in vulnerable cortical pyramidal neuron populations in the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol Commun 2016;4(1):77. Medline, Google Scholar
  134. Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJ, et al. Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis: A PET study. Brain 1996;119 (Pt 6):2105–2120. Crossref, Medline, Google Scholar
  135. Takeda T, Uchihara T, Mochizuki Y, et al. Memory deficits in amyotrophic lateral sclerosis patients with dementia and degeneration of the perforant pathway: A clinicopathological study. J Neurol Sci 2007;260(1):225–230. Medline, Google Scholar
  136. Shao L-X, Liao C, Gregg I, et al. Psilocybin induces rapid and persistent growth of dendritic spines in frontal cortex in vivo. Neuron 2021;109(16):2535–2544.e4. Medline, Google Scholar
  137. de Vos CMH, Mason NL, Kuypers KPC. Psychedelics and neuroplasticity: A systematic review unraveling the biological underpinnings of psychedelics. Front Psychiatry 2021;12:724606. Medline, Google Scholar
  138. Lima da Cruz RV, Moulin TC, Petiz LL, et al. A single dose of 5-MeO-DMT stimulates cell proliferation, neuronal survivability, morphological and functional changes in adult mice ventral dentate gyrus. Front Mol Neurosci 2018;11:312. Medline, Google Scholar
  139. Morales-Garcia JA, Calleja-Conde J, Lopez-Moreno JA, et al. N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo. Transl Psychiatry 2020;10(1):331. Medline, Google Scholar
  140. Aleksandrova LR, Phillips AG. Neuroplasticity as a convergent mechanism of ketamine and classical psychedelics. Trends Pharmacol Sci 2021;42(11):929–942. Medline, Google Scholar
  141. Moda-Sava RN, Murdock MH, Parekh PK, et al. Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science 2019;364(6436):eaat8078. Medline, Google Scholar
  142. Wu M, Minkowicz S, Dumrongprechachan V, et al. Ketamine rapidly enhances glutamate-evoked dendritic spinogenesis in medial prefrontal cortex through dopaminergic mechanisms. Biol Psychiatry 2021;89(11):1096–1105. Medline, Google Scholar
  143. Schlag AK, Aday J, Salam I, et al. Adverse effects of psychedelics: From anecdotes and misinformation to systematic science. J Psychopharmacol 2022;36(3):258–272. Medline, Google Scholar
  144. Sassano-Higgins S, Baron D, Juarez G, et al. A review of ketamine abuse and diversion. Depress Anxiety 2016;33(8):718–727. Medline, Google Scholar
  145. Carbonaro TM, Bradstreet MP, Barrett FS, et al. Survey study of challenging experiences after ingesting psilocybin mushrooms: Acute and enduring positive and negative consequences. J Psychopharmacol 2016;30(12):1268–1278. Medline, Google Scholar
  146. Becker AM, Klaiber A, Holze F, et al. Ketanserin reverses the acute response to LSD in a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study in healthy participants. Int J Neuropsychopharmacol 2023;26(2):97–106. Medline, Google Scholar
  147. Rucker JJH, Iliff J, Nutt DJ. Psychiatry & the psychedelic drugs. Past, present & future. Neuropharmacology 2018;142:200–218. Medline, Google Scholar
  148. Averill AJ, Kasarskis EJ, Segerstrom SC. Psychological health in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2007;8(4):243–254. Medline, Google Scholar
  149. Mitchell JD, Borasio GD. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2007;369(9578):2031–2041.  Medline, Google Scholar
  150. Murphy R, Kettner H, Zeifman R, et al. Therapeutic alliance and rapport modulate responses to psilocybin assisted therapy for depression. Front Pharmacol 2021;12:788155. Medline, Google Scholar
  151. Andrade C. Ketamine for depression, 4: In what dose, at what rate, by what route, for how long, and at what frequency? J Clin Psychiatry 2017;78(7):10106. Google Scholar
  152. Barker SA. Administration of N,N-dimethyltryptamine (DMT) in psychedelic therapeutics and research and the study of endogenous DMT. Psychopharmacology 2022;239(6):1749–1763. Medline, Google Scholar
  153. Hochschild A, Grunebaum MF, Mann JJ. The rapid anti-suicidal ideation effect of ketamine: A systematic review. Prevent Med 2021;152:106524. Medline, Google Scholar
  154. Liechti ME. Modern Clinical Research on LSD. Neuropsychopharmacology 2017;42(11):2114–2127. Medline, Google Scholar
  155. Spataro R, La Bella V. The capacity to consent to treatment in amyotrophic lateral sclerosis: A preliminary report. J Neurol 2021;268(1):219–226. Medline, Google Scholar
  156. Beukelman D, Fager S, Nordness A. Communication support for people with ALS. Neurol Res Int 2011;2011:714693. Medline, Google Scholar
  157. Linse K, Aust E, Joos M, et al. Communication matters—pitfalls and promise of hightech communication devices in palliative care of severely physically disabled patients with amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurol 2018;9:603. Medline, Google Scholar
  158. Lepow L, Morishita H, Yehuda R. Critical period plasticity as a framework for psychedelic-assisted psychotherapy. Front Neurosci 2021;15:710004. Medline, Google Scholar
  159. Sullivan DR, Teno JM, Reinke LF. Evolution of palliative care in the department of veterans affairs: Lessons from an integrated health care model. J Palliat Med 2021;25(1):15–20. Link, Google Scholar
  160. Jaffa JL, Dufault M, Lavin M. An interprofessional approach to amyotrophic lateral sclerosis care. J Neurosci Nurs 2017;49(5):318–323. Medline, Google Scholar